Traitement des infections à Enterococcus faecium résistantes à la vancomycine par la quininpristine / Dalfopristine

Les cliniciens qui soignent des patients atteints d’infections à Enterococcus faecium VREF résistantes à la vancomycine sont confrontés à des contraintes sévères dans la sélection du traitement. Quinupristin / dalfopristine Synercid est actif in vitro contre les VREF, avec une CMI de μg / mL Nous avons étudié l’efficacité clinique et la sécurité de cet agent. Étude multicentrique, prospective, non comparative et d’urgence des patients Les patients étaient inclus s’ils présentaient des signes et des symptômes d’infection active, notamment une bactériémie d’origine inconnue, une infection intra-abdominale et une infection de la peau et de la structure cutanée, sans traitement antibiotique alternatif. La durée moyenne du traitement était de quelques jours, jours Le taux de réponse clinique était de% dans le sous-groupe évaluable, et le taux de réponse global était de% Les effets indésirables les plus fréquents liés à la quinupristine / dalfopristine étaient les arthralgies et les myalgies. population de patients gravement malades, la quinupristine / dalfopristine était efficace et démontrait un profil de sécurité acceptable dans le traitement de l’infection VREF

Quinupristin / dalfopristin Synercid, Aventis Pharmaceuticals, un nouvel antibiotique streptogramin injectable, a un spectre d’activité in vitro contre les organismes Gram positif cliniquement pertinents, y compris les staphylocoques, les streptocoques et les entérocoques sauf Enterococcus faecalis Quinupristin / dalfopristin est active in vitro contre la vancomycine résistant Enterococcus faecium VREF, avec une CMI de μg / mL Le développement clinique de cet antibiotique expérimental a coïncidé avec une augmentation de l’incidence des infections à VREF dans le monde et surtout aux États-Unis Bien que les entérocoques ne soient pas particulièrement virulents, Les patients immunodéprimés causent une morbidité et une mortalité importantes et présentent des contraintes sévères aux traitements antimicrobiens. Compte tenu de l’importance clinique croissante de l’infection par VREF, un programme d’urgence a été mis en place pour fournir de la quinupristine / dalfopristine aux patients. sans autre thérapeueu Les résultats d’une première série de patients traités dans le protocole d’utilisation d’urgence ont été publiés et démontrent l’efficacité et la sécurité de cet agent pour l’infection par VREF et l’innocuité de l’association iv quinupristine / dalfopristine. Dans cette étude, nous rapportons une deuxième grande série consécutive de patients qui ont été traités pour une infection par VREF dans le protocole d’utilisation d’urgence

Méthodes

Étudier le design

Cette étude prospective, multicentrique et non comparative JRV b a permis l’inclusion de patients infectés par VREF et d’autres pathogènes bactériens à Gram positif pendant la période de janvier à août. Les résultats pour les patients avec une infection VREF sont discutés ici Les patients ont été inclus dans ≥ indications prédéfinies sur la base des signes et symptômes compatibles avec les lignes directrices de la Société américaine des maladies infectieuses et la Société européenne de microbiologie clinique et de maladies infectieuses Pour être admissibles, les patients devaient présenter des signes et symptômes d’infection active et non appropriés, approuvés, traitement antibiotique alternatif, c.-à-d. pour tous les antibiotiques cliniquement appropriés, le pathogène était in vitro résistant et / ou le patient avait une intolérance documentée ou un échec du traitement. Preuve de la sensibilité in vitro de l’isolat VREF à la quinupristine / dalfopristine puisque la grande majorité des isolats VREF Le schéma de traitement recommandé par la quinupristine et la dalfopristine était l’administration de mg / kg iv qh pendant une durée jugée appropriée par l’investigateur. Une évaluation du test de être effectuée ~ – semaines après l’arrêt du traitement ou à la fin du traitement si le patient n’a pas progressé vers le suivi. Les événements indésirables ont été classifiés et enregistrés comme décrit ailleurs

Méthodes microbiologiques

Identification Les isolats bactériens des patients enrôlés ont été initialement récupérés, identifiés, testés pour leur sensibilité aux antimicrobiens et stockés au laboratoire local de l’investigateur participant. Les souches d’entérocoques disponibles ont ensuite été envoyées au laboratoire de référence de l’un des auteurs RCM, où des colonies bactériennes morphologiques Les sondes pour vanA et vanB ont été préparées à partir de E faecium et E faecalis SF, respectivement, avec l’utilisation d’amorces décrites ailleurs. Études de sensibilité à la dilution La sensibilité antimicrobienne des isolats à la quinupristine / dalfopristine et à d’autres antibiotiques potentiellement actifs a été réalisée par la méthode de dilution en gélose , décrite ailleurs Antimicrobiens Quinupristin / dalfopristin test de susceptibilité en poudre: ratio fourni par Rhône-Poulenc Rorer Pharmacie maintenant Aventi s Pharmaceutiques Les poudres de test de susceptibilité à la téicoplanine et à la ciprofloxacine ont été les dons généreux de Hoechst Marion Roussel Institut de recherche Hoechst Marion Roussel, maintenant Aventis Pharmaceuticals et Bayer Corporation, respectivement D’autres agents ont été achetés auprès de Sigma Chemical Company

Évaluation des résultats d’efficacité

Réponses cliniques d’efficacité La réponse du patient à l’étude du traitement médicamenteux a été déterminée par l’investigateur. Les résultats cliniques ont été définis comme «guérison», «amélioration», «échec» ou «indéterminé», définis ailleurs Le «taux de réponse clinique» a été définie comme le nombre de patients dans les catégories de traitement et d’amélioration, divisé par le nombre de patients dans toutes les catégories de résultats combinés amélioration de l’amélioration du traitement indéterminée Pour la population évaluable, les réponses indéterminées n’étaient pas incluses dans le dénominateur. réponses La réponse bactériologique pour un isolat de VREF pour chaque indication, y compris le sang si le patient était bactériémique, a été déterminée par un comité de pilotage et l’un des résultats suivants a été attribué: “éradication”, “éradication présumée”, “persistance”, persistance présumée “, ou” indéterminée “, telle que définie ailleurs La catégorie des éradications présumées a été attribué lorsqu’aucun essai de guérison d’un spécimen du site d’infection n’était disponible mais que la réponse clinique du patient était une guérison ou une amélioration. Il convient de noter que, selon le site d’infection, il pourrait être cliniquement inapproprié d’obtenir une culture Le “taux de réponse bactériologique” a été défini comme le nombre de réponses bactériologiques pour les sites d’infection primaire et le sang, le cas échéant. des patients chez lesquels il y avait éradication ou éradication présumée de VREF, divisée par le nombre de patients dans toutes les catégories de résultats bactériologiques éradication présumée éradication présumée persistance présumée indéterminée La «réponse globale» était dérivée de la combinaison des réponses cliniques et bactériologiques, avec succès défini comme une réponse clinique de guérison ou d’amélioration et un Réponse bactériologique de l’éradication ou de l’éradication présumée Le «taux de réponse global» a été défini comme le nombre de patients avec une réponse de succès divisé par le nombre de patients avec une réponse de succès, d’échec ou d’indétermination. non inclus dans le dénominateur

Populations de patients et définitions de l’infection

Les populations de patients ont été définies comme suit. La «population intégralement traitée» comprenait tous les patients ayant reçu au moins une dose de quinupristine / dalfopristine et au moins un isolat de VREF récupéré. La «population évaluable» incluait le sous-groupe de la population de patients cliniquement évaluables. Critères d’évaluation de l’évaluabilité clinique et bactériologique tels que décrits ailleurs La «surinfection» a été définie dans la population intégralement traitée comme l’isolement d’un nouvel agent pathogène à Gram positif au moment de l’essai ou après celui-ci. évaluation de la guérison, y compris la fin du traitement en cas d’échec, à partir des mêmes sites échantillonnés au départ, à condition que la réponse clinique du patient soit un échec. Des résumés narratifs de l’investigateur ont été utilisés pour cette détermination

Résistance émergente à la quinupristine / Dalfopristine

Lorsqu’ils sont disponibles, les isolats séquentiels ont été testés dans le laboratoire central pour la résistance émergente à la quinupristine / dalfopristine, définie comme une augmentation ≥ de la CMI supérieure ou égale au seuil de résistance de μg / mL

Méthodes statistiques

Le pourcentage de CI a été calculé pour chacune des variables de résultat d’efficacité par population, à l’exception du taux de surinfection. Les données quantitatives sont données en moyenne ± écart-type, sauf indication contraire.

Résultats

Description de la population Au total, les patients infectés par VREF étaient inclus dans le groupe traité. Les patients inclus aux États-Unis, au Royaume-Uni, en Israël et en Suède étaient âgés de plus de 6 ans. ; ans La prépondérance des hommes était modeste, et la majorité des patients étaient blancs% Parmi ces patients, traités pour une seule indication La bactériémie d’origine inconnue était l’indication la plus fréquente n =, suivie de l’infection intra-abdominale n =, la peau infection cutanée n =, infection urinaire n = et bactériémie à cathéter central n = indications moins fréquentes inclus ostéo-articulaire, endocardique et non endocardique, endovasculaire, plaie profonde, voies respiratoires et infections diverses Deux patients en ont eu trois les indications et les patients avaient des indications La distribution des facteurs démographiques, antécédents médicaux et de risque pronostique était similaire dans toutes les populations. Les patients des populations toutes traitées et évaluables étaient sensiblement malades, avec une prévalence élevée de bactériémie à l’inclusion dans la population toutes traitées , les conditions médicales sous-jacentes les plus communes étaient l’insuffisance rénale n =, l’infection polymicrobienne n =, le diabète sucré n = , transplantation n =, leucémie n =, autres troubles oncologiques n =, dialyse n =, et exigence de ventilation mécanique n = Comme déterminé par le laboratoire de référence, la plupart des isolats de base testés étaient multirésistants, avec des taux de résistance à l’ampicilline et Cependant, la majorité des isolats de VREF étaient sensibles au chloramphénicol Le profil dominant de résistance aux glycopeptides était le génotype vanA Parmi les isolats testés pour la sensibilité à la quinupristine / dalfopristine,% présentaient une CMI ≤ μg / mL, et pour les isolats% CMI était ≤ μg / mL

Table View largeTélécharger une diapositive Diagramme de susceptibilité à l’inclusion, tel que déterminé par le laboratoire de référenceTable Voir grandDownload slideMotif de sensibilité au départ, tel que déterminé par le laboratoire de référenceDans la population tous traités, la majorité des patients n =; % ont reçu la quinupristine / dalfopristine qh, et les patients restants pour lesquels les données étaient disponibles ont reçu la quinupristine / dalfopristine qh La posologie moyenne était de ± mg / kg / jour, – mg / kg / jour Le dosage était similaire dans la population évaluable. Le taux de réponse clinique était de% dans la population évaluable et de% dans la population totale, reflétant la présence de patients avec des réponses cliniques et / ou bactériologiques indéterminées. Les patients atteints d’une maladie hépatique sous-jacente ou d’un besoin de dialyse présentaient les taux de réponse les plus faibles dans les deux tableaux. Les taux de réponse clinique chez les patients évaluables atteints de diabète%, l’infection polymicrobienne%, neutropénie%, et les receveurs de greffe% étaient assez proches de ceux de l’ensemble des évaluables population

Figure Vue grandDownload slideClinical, taux bactérien par patient, et taux de réponse global, par population Les patients avec une réponse indéterminée sont inclus dans le dénominateur comme des échecs pour le calcul des taux de réponse dans les barres blanches de population toutes traitées; barres ombrées de la population évaluable, n = Les taux de réponse moyens sont donnés au-dessus de chaque barre; les barres d’erreur montrent les intervalles de confiance en %Figure View largeTélécharger les diapositives Taux de réponse clinique, par patient et global, par population Les patients avec une réponse indéterminée sont inclus dans le dénominateur comme des échecs pour le calcul des taux de réponse dans les barres blanches de population. mais sont exclues des barres ombrées de la population évaluable, n = les taux de réponse moyens sont donnés au-dessus de chaque barre; les barres d’erreur indiquent les intervalles de confiance%

Diapositive de la réponse clinique par condition sous-jacenteTable Agrandir la diapositive de téléchargementRésumé de la réponse clinique par condition sous-jacenteLe taux de réponse global était de% dans la population évaluable Parmi les sites d’infection les plus courants, le taux de réponse global était le plus élevé. % d’infection des voies et bactériémie d’origine inconnue, avec des taux séquentiellement inférieurs associés à une bactériémie liée au cathéter central, une infection de la peau et de la structure de la peau, et une infection intra-abdominale, respectivement. des patients pendant le traitement et% de patients au jours après le retrait de quinupristin / dalfopristin

Taux de réponse global, en lien avec l’indication d’inscriptionSécurité L’arthralgie et la myalgie sont les événements indésirables les plus fréquemment rapportés et les événements indésirables les plus fréquemment rapportés conduisant à l’arrêt du traitement. Ces symptômes étaient réversibles après l’arrêt du traitement La majorité des patients ont reçu un traitement exclusivement par un cathéter veineux central. Cependant, les patients ont reçu au moins une perfusion de quinupristine / dalfopristine via une lignée iv insérée en périphérie; % d’intolérance veineuse locale, jugée liée à la quinupristine / dalfopristine en% Un seul patient a cessé de recevoir de la quinupristine / dalfopristine en raison de l’intolérance veineuse périphérique Les événements indésirables du laboratoire entraînant l’arrêt de la participation à l’étude étaient peu fréquents; % L’événement indésirable de laboratoire le plus commun menant à l’arrêt du traitement était une élévation du niveau ≥ d’enzymes hépatiques sérum alanine aminotransférase ou aspartate aminotransférase ou bilirubine, qui est survenue chez les patients%

Tableau View largeTélécharger la diapositive Événements indésirables liés à la populationTraitement View largeTélécharger la diapositive Événements indésirables liés à la population entièrement traitéeSuperinfection et résistance émergente La surinfection causée par des agents pathogènes à Gram positif a été documentée chez des patients de la population totale traitée. Chez les patients, les espèces Enterococcus et Enterococcus sont apparues chez les patients, Enterococcus avium chez les patients et les streptocoques α-hémolytiques Chez les patients, les espèces Staphylococcus epidermidis et Enterococcus ont été enregistrées en tant qu’organismes surinfectants. Une résistance in vitro de VREF à la quinupristine / dalfopristine a été observée chez les patients Dans chaque cas, la CMI de la quinupristine / dalfopristine a augmenté à μg / mL, par rapport à la valeur initiale de μg / mL chez trois patients ou chez les patients de μg / mL. Quatre cas étaient des échecs cliniques avec persistance de VREF; cependant, un cas a été évalué comme une guérison avec une éradication présumée de VREF. Le typage moléculaire des souches de VREF sensibles et résistantes appariées n’a pas été effectué

Discussion

a clairement démontré Edmond et al a déterminé une mortalité directe attribuable due à la bactériémie VREF de%% CI,% -% D’autres études ont confirmé le rôle pathogène de VREF Les options de traitement pour l’infection VREF ont été sévèrement limitées, Bien que la ciprofloxacine, le chloramphénicol, la novobiocine et les agents actifs muraux, seuls ou en combinaison, aient tous été utilisés avec un certain succès, le linézolide, un composé oxazolidinone, a démontré son efficacité contre les infections à entérocoques résistantes à la vancomycine . par la Food and Drug Administration des États-Unis pour une utilisation contre les infections graves dues à VREFQuinupristin / dalfopristin se compose d’un: ratio de différents antibiotiques streptogramin qui se lient à des sites distincts sur le ribosome bactérien et sont actifs contre une grande variété d’organismes gram-positifs multirésistants Quinupristin / dalfopristin est devenu commercialement disponible aux États-Unis en septembre pour le traitement de l’infection à la fois VREF et compl Infection de la peau et des structures cutanées L’efficacité et l’innocuité de la quinupristine / dalfopristine pour le traitement de l’infection par VREF ont été évaluées dans cette étude prospective, multicentrique et non comparative. Même dans les conditions d’urgence de cette étude, un nombre considérable de patients étaient évaluables. fréquence des maladies sous-jacentes médicalement significatives, les taux de réponse bactériologiques et globales pour les patients de la population évaluable plus rigoureusement définie étaient respectivement de% et%. Des taux de réponse consistants ont été observés dans toutes les indications, à l’exception de l’infection intra-abdominale. Le taux de réponse dans la population évaluable était% La réponse plus faible dans le sous-groupe intra-abdominal correspond aux séries observationnelles d’infection entérococcique à l’ère de la pré-vancomycine résistante qui caractérisaient l’infection intra-abdominale comme étant à haut risque Taux de réponse observés dans la série actuelle miroir ceux rapportés pour les premiers patients traitent Dans le programme d’urgence , pour qui des taux de succès globaux de% et de% ont été observés dans les populations traitées et bactériologiquement évaluables, respectivement. En utilisant une cohorte de contrôle historique dans une population homogène de transplantés hépatiques, Linden et al. ] ont rapporté que la quinupristine / dalfopristine réduisait la mortalité associée aux VREF, définie comme la mort dans la semaine de bactériémie VREF ou la découverte d’une infection VREF à l’autopsie des patients dans la quinupristine / dalfopristine vs dans le groupe témoin historique; P = Une réponse clinique favorable a été rapportée récemment pour% des patients évaluables avec des conditions sous-jacentes graves qui ont été traités avec quinupristin / dalfopristin pour les infections VREF Le spectre antimicrobien de quinupristin / dalfopristin exclut E faecalis, car la CMI pour cet organisme est μg / mL, bien au-dessus des concentrations sériques réalisables de – μg / mL pour la quinupristine / dalfopristine Ainsi, une surinfection E faecalis pouvait être attendue a priori et était en fait documentée dans la présente étude Une émergence de Le taux de résistance émergente chez les VREF était faible lorsqu’il était exprimé en nombre de patients évaluables [%] des patients, bien que tous les isolats de VREF de départ et subséquents n’étaient pas tous des antimicrobiens. testé pour la sensibilité dans cette série. Notamment, un récent rapport de surveillance à grande échelle de l’étude G-SMART a montré que% de E f Le profil de tolérance de la quinupristine / dalfopristine dans cette étude se caractérisait principalement par des symptômes musculo-squelettiques et du système digestif. Les arthralgies et les myalgies étaient non accompagnées d’une infection clinique ou d’une hypoglycémie. Les auteurs ont montré des taux plus élevés de myalgie / arthralgie% -% que ceux observés dans nos séries [ ,] Dans une de ces séries, myalgie / arthralgie a été observée seulement chez les patients traités avec mg / kg qh, pas dans ceux donnés mg / kg qh L’évaluation du profil de sécurité de laboratoire a été confondue par la sévérité élevée de la maladie, mais les données d’après des études comparatives suggèrent que les systèmes cardiaque, rénal, nerveux et hématopoïétique ne sont pas des organes cibles prévisibles pour la toxicité [ ] Des élévations des valeurs de bilirubine totale et conjuguée ont été observées ; En conclusion, dans cette population gravement malade, la quinupristine / dalfopristine a démontré une efficacité substantielle et a été généralement bien tolérée pour le traitement de l’infection par VREF. Ces données indiquent que la quinupristine / dalfopristine est une option antimicrobienne efficace et sûre pour le traitement. des patients avec une infection grave par VREF

Participants au groupe d’étude

Membres du Comité de Pilotage d’Aventis Pharmaceuticals Recherche Clinique Anti-Infective: Président de GH Talbot, F Bompart, M Dowzicky, L Goldberg, S Gray et H Nadler Biométrie: J Tang, D Destree et A Rodgers Gestion des Données: S Rouault, E Baranowski , et S FreyParticipating enquêteurs du groupe d’étude d’urgence Synercid utilisation R Abbud, R Adams, T Alferez, J Allen, F Altice, K Armitage, R Armstrong, E Bailey, R Baines, I Baird, J Bales, A Baltch, C Banerjee, J Bartlett, S Bassi, A Belani, M Bergman, J Bernstein, N Bernstein, I Blomquist, R Bowden, J Bramely, H Brett-Smith, T Bright, R Brown, A Bulbin, W Burmeister, J Camboulives, JR Cantey, Carbone C, J Cardenas, P Carson, J Catevenas, P Chargé, R Chase, Chèque F, C Chun, R Ciuffo, R Clark, R Cleveland, S Cohen, C Colavolpe, D Coleman, T Connolly, B Cooper, E Copelan, W Craig, M Cullinan, B Cunha, D Cunningham, V De Pasquale, C Dehmlow, R Deresiewicz, L Diamant, N Dorman, D Dorsky, L Dowdy, M Echard, P Eder, Z Ellis, J Erickson, SF R Fitzgerald, J Flaherty, R Fliegelman, S Fortna, E Frank, V Fraser, R Gadea, P Gardner, C Gaynor, S Gillespie, D Gluckstein, M Gorensek, S Gowda, D Granger, W Grandsen, S Green, N Greene, R Greenfield, J Griffiths, P Grossi, BJ Guglielmo, R Haft, P Haggerty, M Halpern, D Hamer, J Hampton, D Havlir, M Hayden, T Heineman, E Hendershot, R Henry, J Hernandez, S Hickerson , H Hilton, M Hofstetter, R Holman, H Holzel, R Horsburgh, J Horvath, I Hosein, G Iverson, C Jackson, V Jiminez, L Johansson, M Johnson, H Jones, P Jurgensen, G Kaatz, E Kacsmarski, S Kallish, D Kelley, S Kelsey, N Khardori, R Khatib, A Klein, K Klingman, L Kirlov, A Kuczynski, T Kurtz, K Lai, M Lam, R Lang, B Lauderdale, M Laughlin, A Lavetter, R Leach, S Lerner, J Levine, I Leviton, J Lewis, I Lichtenstien, P Linden, B Lipman, B Lipsky, C Loeppky, R Lorenick, R Luskin-Hawk, P Maggiore, R Mahayni, P Mahul, V Mani, R Maniglia, J Manzella, P Marcarelli, B Marston, R Martin, S Martin, S Mason, M Matlock, H Mattison, A Mauceri, P Maurer, J McClelland, S McKenzie, D McKinsey, A McMeeking, W McNamee, R Measley, K Mello, D Merz, R Meyer, B Meyers, G Middleton, A Miller, D Miller, H Miller, S Miller , M Mogyoros, M Montecalvo, V Morris, D Motto, M Mulla, K Mullane, K Mulvey, K Murphy, W Muth, M Newstein, J Nussbaum, R Orenstein, R Ozoles, W Pachas, A Papastanelos, J Patterson, M Patton, S Peglow, R Pelletier, R Penn, J Parfait, D Petreccia, A Phillips, J Philpott-Howard, C Pinkerton, J Pohlman, S Pon, R Porwancher, M Posner, R Powels, R Quenzer, I Raad, J Rabkin, C Ramirez-Rhonda, S Rehm, J Reinhardt, B Richmond, K Riesenberg, D Rimland, P Roda, M Rolfe, G Rosenbaum, E Rubenstein, M Rupp, F Sadourny, S Salas, N Salomon, M Samore, J Schlesinger, J Schultz, A Scotti, N Sehti, P Sen, J Shamash, D Shapiro, J Silber, R Silibovsky, D Slagle, D Smith, J Smith, C Salomon, C Sotsky, A Srbinoska, L Srinath, D Steffensen, J Stephens, S Stienecker, D Strandberg, D Strike, D Stryker, J Strymish, T Sultan, R Tiernan, G Trager, T Treadwell, J Trouilet, B Twu, S Vartivarian, E Wack, D Wagner, M Wallace, C Walsh, R Wasserlauf, D Weber, J Weems, S Weinroth, W Williams, D Winston, L Wiviott, M ​​Wolff , M Wong, P Wong, C Bois, D Bois, M Bois, M Wooley, K Workowski, G Yanik, M Jeune, et M Zervos

Remerciements

Nous remercions le personnel des sites d’investigation pour leurs efforts dans le soin des patients et apprécions le secrétariat de Mme Linda Lamb