Tolérance et innocuité du nifurtimox chez les patients atteints de la maladie chronique de Chagas

Contexte Le nifurtimox est utilisé pour traiter la maladie de Chagas depuis des années, mais les données de tolérance et de sécurité chez les adultes sont rares. Nous visons à évaluer la tolérance et l’innocuité du nifurtimox dans une cohorte de patients adultes infectés par Trypanosoma cruzi dans un pays non endémicité. patients adultes ayant reçu un diagnostic d’infection à T cruzi de juin à décembre Les patients admissibles ont reçu du nifurtimox à raison de mg / kg / jour pendant plusieurs jours, et un suivi médical et biologique régulier a été enregistré conformément aux Critères terminologiques communs pour les événements indésirables. version Résultats Quatre-vingt-un patients ont reçu du nifurtimox Huit ont été perdus de vue pendant le traitement, et% ont terminé le cours du jour Tous les arrêts prématurés du traitement ont été causés par des EI; % des patients souffraient d’EI, surtout attendus% et non graves Les symptômes gastro-intestinaux prédominaient Six% des patients présentant un effet indésirable grave inattendu soupçonné: réaction médicamenteuse avec éosinophilie et symptômes systémiques n =, œdème de Quincke n =, myocardite aiguë n =, et anaphylaxie n = Les patients avec ou plus d’EI avaient un risque accru de rapport de risque de terminaison du traitement prématuré; % d’intervalle de confiance, -Conclusion Nifurtimox est mal toléré chez les adultes atteints de la maladie de Chagas chronique, entraînant un faible taux d’achèvement du traitement Considérant le risque important d’EI graves, une surveillance étroite est nécessaire, ce qui peut être difficile à mettre en œuvre dans les zones rurales pauvres. endémicité L’innocuité et l’efficacité du nifurtimox et du benznidazole doivent être comparées afin d’améliorer les recommandations thérapeutiques actuelles, et les systèmes de pharmacovigilance doivent être améliorés

La maladie de Chagas, une zoonose à protozoaires causée par Trypanosoma cruzi, est endémique dans les pays du Nord, du Centre et de l’Amérique du Sud, où elle touche – millions de personnes. Sa distribution évolue rapidement, car des millions de personnes ont récemment migré vers des zones non endémiques. en Europe, en Amérique du Nord, au Japon et dans le Pacifique occidental Les personnes les plus touchées en dehors des zones d’endémicité sont des adultes en phase indéterminée du stade chronique Une proportion substantielle d’entre elles risquent de développer une cardiomyopathie, des mégasyndromes digestifs ou les deux, avec un résultat potentiellement sévère Jusqu’à récemment, les indications de traitement étaient limitées à aiguë incluant la réactivation et les infections latentes précoces, avec des taux de guérison atteignant% -%, comme évalué par les réponses parasitologiques et immunologiques ont montré une réduction du taux de progression vers cardiopathie avancée chez les patients traités par antiparasitaires, par rapport à un patients traités L’intérêt renouvelé pour la persistance du parasite en tant que mécanisme central des lésions myocardiques chroniques a également renforcé l’importance de l’élimination du T cruzi Des recommandations thérapeutiques récentes ont donc proposé un traitement au stade chronique, même dans le cas Effets bénéfiques du traitement antiparasitaire: réduction de l’incidence des complications chroniques et diminution de la transmission de T cruzi, congénitale et par le sang ou le don d’organes. Actuellement, les antiparasitaires sont recommandés pour traiter l’infection à T cruzi: nifurtimox et benznidazole Nifurtimox, un dérivé du -nitrofurane, est également utilisé en association avec l’éflornithine pour traiter la trypanosomose humaine africaine En raison de l’absence de preuves scientifiques solides, les schémas de traitement au nifurtimox varient selon les pays et les auteurs. kg / jour est le plus souvent utilisé, mais certaines recommandations proposent un o jours Actuellement, les données d’efficacité de nifurtimox entre différents groupes de patients avec différentes souches de T cruzi restent rares En outre, les données sur les profils de sécurité et de tolérance chez les adultes sont encore lacunaires Par conséquent, étant donné l’évaluation des risques Le rapport bénéfice / bénéfice ne peut être fondé sur des preuves suffisantes, les cliniciens sont confrontés à des difficultés pour décider de traiter individuellement les patients. Ceci est préoccupant, car une forte proportion de patients infectés par T cruzi peuvent recevoir un traitement conformément aux recommandations récentes. preuves et d’aider à renforcer les lignes directrices, nous avons cherché à décrire la tolérance et la sécurité du nifurtimox dans une cohorte de patients adultes atteints de la maladie de Chagas chronique

Méthodes

Cette étude observationnelle a été réalisée dans une étude de cohorte sur la maladie de Chagas menée auprès de migrants latino-américains vivant à Genève, en Suisse. Elle a été réalisée aux Hôpitaux Universitaires de Genève de juin à juillet Participants et procédures Les participants étaient âgés d’un an. de la maladie de Chagas sur la base des résultats sérologiques positifs ELISA Cruzi [bio-Mérieux] et Bioelisa Chagas [Biokit] Tous les patients ont été contactés par téléphone et invités à subir une évaluation médicale pour déterminer le stade de la maladie, conformément à une procédure décrite ailleurs , et contre-indications potentielles au traitement Les patients admissibles au traitement ont reçu des informations détaillées et, après acceptation, ont été traités par nifurtimox Lampit; Corporación Bonima, Bayer à mg / kg / jour divisés en doses pour jours Les comprimés individuels ont été administrés un à la fois lors de la visite initiale et pendant les visites de suivi Les patients ont reçu un document en espagnol ou en portugais décrivant le quotidien. La posologie de nifurtimox, les dates des visites de suivi et les numéros de téléphone du médecin responsable Les contre-indications absolues au nifurtimox étaient les suivantes: traitement antituberculeux antérieur, trouble psychiatrique cliniquement significatif, p. ex. dépression modérée à sévère, anxiété grave et psychose, neuropathie, épilepsie, grossesse, insuffisance hépatique ou rénale et impossibilité d’assister à des visites de suivi Âge & gt; Les visites de suivi comprenaient des évaluations cliniques et biologiques, une numération globulaire complète, des tests de la fonction hépatique et la détermination du taux de créatinine sérique en jours, et, en cas d’adhérence sous-optimale, la durée de En cas d’absence lors d’une visite de suivi, les patients ont été contactés sur leur téléphone portable ou par courrier. Les patients ont été encouragés à contacter les enquêteurs en cas de problème médical à tout moment pendant le traitement hépatite b. le traitement Le cas échéant, les décisions d’interruption temporaire ou définitive du traitement ont été prises conjointement avec les investigateurs L’étude a été approuvée par le Comité d’éthique des Hôpitaux Universitaires de Genève en janvier Collecte des données A chaque visite, les patients ont été interrogés sur l’apparition des effets indésirables attendus à nifurtimox par liste de contrôle Les investigateurs ont également enregistré d’autres événements inattendus spontanément rapportés par les patients Les évènements indésirables attendus et inattendus ont été enregistrés sur un formulaire de rapport de cas et notés selon les Critères Communs de Terminologie des Effets Indésirables, version Le moment de l’événement et la durée de l’événement ont également été enregistrés sur le formulaire effets indésirables Les SUSAR et les EI graves ont été signalés au système national de pharmacovigilance. En cas de symptômes persistants signalés à la fin du traitement, le suivi a été prolongé jusqu’à la disparition des symptômes. Pendant la visite de fin de traitement, l’observance du traitement a été En cas d’interruption prématurée du traitement, le comptage a été comparé à la consommation attendue de pilules jusqu’au jour de l’interruption. Méthodes statistiques Les résultats ont été présentés avec des moyennes et des intervalles de confiance. variables distribuées ou médianes et rang interquartile Les variables continues ont été comparées avec le test t de Student. Les variables catégorielles ont été comparées avec le test x ou le test exact de Fisher, selon le cas. Le risque d’arrêt prématuré avec le nombre de jours de traitement a été analysé par la méthode de Kaplan-Meier. une date d’arrêt de traitement identifiée n = n’a pas été incluse dans les analyses logistiques et de survie Le nombre d’EI comme facteur de risque de terminaison prématurée du traitement a également été analysé en utilisant un modèle de Cox dépendant du temps. Le niveau de signification était P & lt;

Résultats

Des patients atteints de la maladie de Chagas éligibles à participer à l’étude, évaluation médicale terminée Leurs caractéristiques sociodémographiques et cliniques sont présentées dans le tableau Tous les patients sauf un résident en Suisse sans permis de résidence ou d’assurance maladie sans papiers Après évaluation médicale,% des patients ont été jugés admissible au traitement au nifurtimox Tableau et figure

Tableau View largeTélécharger les caractéristiques démographiques et cliniques des patients infectés par Trypanosoma cruzi et des patients traités par nifurtimox à Genève, SuisseTable View largeTélécharger DiapositiveDécodage et caractéristiques cliniques des patients infectés par Trypanosoma cruzi et des patients traités par nifurtimox à Genève, Suisse

Figure Vue largeDisque de téléchargementFlux de vue des participants à l’étudeFigure Vue largeDisque de téléchargementFlux de diagramme des participants de l’étudeAE Un total d’EI a été enregistré pour les patients. Les patients sans EI ont été perdus de vue au début du traitement. % étaient attendus, survenus tôt au cours du traitement, et étaient légers ou modérés Tableau La majorité des effets indésirables attendus étaient digestifs n =; %, neurologique n =; %, constitutionnel n =; %, musculo-squelettique n =; %, ou dermatologique n =; % D’EI non évidents inattendus inclus fièvre n =, perte de mémoire à court terme n =, dyspnée ou tachypnée n =, et oedème n = SUSARs survenus chez les patients%: réaction médicamenteuse avec éosinophilie et symptômes systémiques DRESS n =, myocardite aiguë n =, oedème de Quincke n =, et réaction anaphylactique n = Tableau Nifurtimox a été interrompu ou terminé chez les patients avec SUSAR, et ils se sont rétablis sans séquelles

Table View largeTélécharger slideDescription des événements indésirables attendus chez les patients infectés par Trypanosoma cruzi traités avec du nifurtimox à Genève, SuisseTable Voir grandDownload slideDéclaration des événements indésirables attendus chez les patients infectés par Trypanosoma cruzi traités avec le nifurtimox à Genève, Suisse

Tableau View largeDownload slideDescription des effets indésirables graves suspectés inattendus SUSARs pendant le traitement par nifurtimox n = Tableau View largeDownload slideDescription des effets indésirables graves suspectés inattendus SUSARs pendant le traitement par nifurtimox n = Perte de poids Des mesures de poids étaient disponibles avant et à la fin du traitement chez les patients Cinquante-deux pour cent les patients ont perdu du poids pendant le traitement; la perte moyenne était kg% CI, – kgBiological analysis Résultats hématologiques, hépatiques et rénaux de test de fonction sont restés dans les limites normales des jours, et de traitement dans tous les patients, sauf dans les SUSARsAdhérence au traitement Pill comptage était possible dans% de patients Le taux d’observance était significativement plus élevé chez les patients ayant terminé le traitement de jour% que chez ceux ayant arrêté le traitement avant la fin du traitement.% P = durée du traitement et causes d’interruption Parmi les patients ayant commencé le traitement, perdus de vue La date d’arrêt du traitement n’était pas disponible pour ces patients, dont les caractéristiques démographiques et cliniques ne différaient pas statistiquement de celles des patients dont la durée du traitement n’était pas connue. Trente-deux pour cent des patients n’ont pas terminé En moyenne, une interruption prématurée du traitement s’est produite le jour% IC, – jours Figure a Les EI suivants ont été associés au risque de cessation prématurée du traitement dans l’analyse univariée P & lt; : prurit, asthénie, neuropathie, dyspnée, céphalée, myalgie et éruption cutanée. Le risque augmente significativement en présence et en plus grand nombre de ces EI. % CI, -; P = mais pas en présence de AE ​​HR,; % CI, -; P = ou AEs HR,; % CI, -; P = En outre, l’interruption temporaire du traitement et la réduction des doses quotidiennes de médicaments étaient communes% et%, respectivement

Table View largeDownload slideObserved Durée du traitement par Nifurtimox chez les patients infectés par Trypanosoma cruzi à Genève, SuisseTable Voir grandDownloadDownloaded Durée du traitement par Nifurtimox chez les patients infectés par Trypanosoma cruzi à Genève, Suisse

Figure Vue largeTélécharger la courbe de Kaplan-Meier pour l’apparition d’un arrêt prématuré chez les patients infectés par Trypanosoma cruzi traités par nifurtimox à Genève, SuisseFigure View largeTélécharger la courbe de Kaplan-Meier pour l’apparition d’un arrêt prématuré chez les patients infectés par Trypanosoma cruzi traités au nifurtimox Genève, Suisse

Discussion

En l’absence d’étiologie alternative et de biopsie endomyocardique prouvée, la toxicité myocardique directe du nifurtimox n’a été considérée comme une cause possible Une explication possible pourrait être une réaction inflammatoire intramyocardique aiguë secondaire à la libération d’antigène parasitaire. D’autres études sont nécessaires pour évaluer la toxicité myocardique potentielle de nifurtimox chez les patients infectés par T cruzi Deux patients sans antécédents d’allergie ont souffert de réactions allergiques sévères œdème de Quicke et anaphylaxie de grade dans les premières semaines de traitement En l’absence d’exposition concomitante à d’autres allergènes significatifs, le nifurtimox était considéré comme la cause la plus probable de ces réactionsRassi et al ont rapporté l’utilisation d’une combinaison de nifurtimox et de bétamétasone. Les stéroïdes étaient destinés à augmenter la parasitémie T cruzi et ainsi améliorer l’efficacité du nifurtimox. Les auteurs n’ont pas rapporté une meilleure tolérance au traitement chez les patients recevant des stéroïdes. étiologie de la plupart des EI, nous ne soutenons pas l’utilisation générale de corticostéroïdes prophylactiques pour améliorer la tolérance au nifurtimox L’ajout systématique de médicaments antihistaminiques pour prévenir les EI liés au nifurtimox n’a pas été évalué, à notre connaissance, compte tenu du taux élevé d’interruption transitoire ou définitive du traitement, la condition sociale de nos patients devrait probablement être prise en compte Presque tous étaient des migrants sans papiers vivant à Genève avec un statut socioéconomique très bas et un soutien social médiocre Des études antérieures menées parmi cette population ont montré que le stress constant pour gagner un revenu quotidien entraînait une santé mentale fréquente La tolérance au nifurtimox peut différer dans cette population vulnérable par rapport aux patients vivant dans leur pays d’origine avec plus de soutien social Considérant les flux migratoires actuels et l’évolution de l’épidémiologie de la maladie de Chagas, l’influence des déterminants sociaux sur la tolérance au traitement mérite furt Ses recherches La plupart des patients de notre cohorte étaient boliviens, ce qui peut limiter la généralisabilité de nos observations. Actuellement, il n’y a aucune preuve d’une influence génétique sur la tolérance au nifurtimox, malgré les différences de tolérance en Amérique centrale et en Amérique du Sud. Cependant, les Boliviens sont les plus touchés par la maladie de Chagas, et plusieurs pays en dehors de l’Amérique latine abritent de grandes communautés de migrants boliviens . En fait, la plupart des cas publiés de la maladie de Chagas en dehors des Amériques Nos résultats remettent en question la sécurité de l’utilisation à grande échelle du nifurtimox chez les patients adultes dans des contextes difficiles d’accès aux soins médicaux, tels que les zones rurales pauvres de l’Amérique du Sud. avec les patients avant l’initiation Soins médicaux facilement accessibles et proches Pour définir plus précisément la tolérance au nifurtimox dans différents contextes, tous les EI pertinents doivent être signalés aux systèmes de pharmacovigilance. Pharmacovigilance pour le nifurtimox et le benznidazole en Europe Pour le moment, le benznidazole est mieux toléré que le nifurtimox chez les patients adultes infectés par T cruzi, car les médicaments n’ont pas été correctement comparés. Dans une étude rétrospective menée chez des adultes traités avec benzotidazole pendant plusieurs jours, Viotti et al ont rapporté un% de cessation prématurée du traitement causée par les EI. Un pourcentage plus élevé a été signalé chez les patients recevant du benznidazole pendant une période plus longue Les EI cutanés, hématologiques ou neurologiques sont fréquents. -travailler Considérant l’absence de thérapies actuelles Un essai clinique comparant l’innocuité et l’efficacité du benznidazole et du nifurtimox est nécessaire pour favoriser de meilleures recommandations thérapeutiques fondées sur des données probantesParce que% de nos patients ont atteint au moins des jours de traitement, l’incidence clinique des lésions organiques et parasitologiques liées au T cruzi Cependant, il est peu probable que cette durée de traitement conduise à une diminution significative des effets indésirables graves, car la majorité survient au cours du premier mois de traitement. Les autres stratégies potentielles pour améliorer la tolérance au nifurtimox comprennent un traitement prolongé par exemple, le benznidazole pour réduire la dose et / ou la durée Le développement continu de nouveaux médicaments pour cette maladie tropicale négligée apporte un peu d’espoir Plus d’une dose quotidienne, un régime alternatif ou un traitement combiné avec d’autres médicaments panocides. siècle après la découverte de Carlos Chagas, les patients et les cliniciens attendent toujours un médicament efficace, sûr et accessible

Remerciements

Soutien financier L’étude a été sponsorisée par la Fondation Simon I Patino Genève, Suisse, l’Organisation Mondiale de la Santé Genève, Suisse, les Hôpitaux Universitaires de Genève et le Département de Santé et Médecine Communautaire, Faculté de Médecine, Université de Genève bioMérieux Suisse et Ruwag Suisse les tests sérologiquesPerspectives d’intérêts potentiels Tous les auteurs: pas de conflits