Taux élevé de guérison avec des semaines de traitement quadruple à base de daclatasvir chez des patients n’ayant pas répondu au traitement et présentant un génotype / co-infection par le VIH / hépatite C: l’étude ANRS HC QUADRIH

Contexte Peu d’agents anti-VHC anti-hépatite C ont été étudiés chez des patients co-infectés par le VIH et des patients atteints de co-infection par le VIH et traités par le VIH-Daclatasvir et l’asunaprévir combinés avec l’interféron pégylé / ribavirine-IFN / RBV. Une étude de phase ouverte, à un seul bras, a été menée chez des patients infectés par le génotype / VIH infectés par le VIH / VHC qui répondaient de façon nulle à un traitement antérieur standard IFN / RBV et à un traitement à base de raltégravir avec ARN VIH. copies / ml Ils ont reçu une semaine d’introduction avec peg-IFN / RBV, suivi de semaines d’asunaprevir mg deux fois par jour, de daclatasvir mg une fois par jour, et de peg-IFN / RBV. Le critère principal était la réponse virologique soutenue semaines après la fin de traitement RVS utilisant l’analyse en intention de traiterRésultats Soixante-quinze patients ont été inclus, dont% avaient une cirrhose. Le nombre médian de CD initial était interquartile, – cellules / μL Le taux global de RVS était%% intervalle de confiance [IC],% – %; n = /,%% CI,% -%; n = / chez les patients cirrhotiques,% IC%,% -%; n = / chez les patients génotypes et%% IC,% -%; n = / chez les patients génotypes Six patients% ont interrompu prématurément la thérapie anti-VHC: en raison d’une percée du VHC, d’événements indésirables, d’un cancer du poumon, d’infections Un patient atteint de cirrhose avec numération plaquettaire initiale & lt; plaquettes / μL et albuminémie & lt; g / L est mort d’une défaillance multiviscérale Globalement, des événements indésirables graves sont survenus chez% des patients Aucune percée du VIH n’a été observée. Conclusions Dans un répondeur nul du génotype VIH / VHC, un traitement d’une semaine associant daclatasvir, asunaprévir et peg-IFN / RBV était associé à un taux de guérison très élevé Le profil de tolérance était acceptable, même si les patients cirrhotiques avec une faible albuminémie et les plaquettes doivent être surveillés de près Cette combinaison est une nouvelle option dans cette population difficile à traiter Enregistrement des essais cliniques NCT

Vaccin antirétroviral Le traitement antirétroviral a nettement réduit la mortalité liée au VIH chez le virus de l’immunodéficience humaine, car la mortalité due à une maladie hépatique, en particulier au virus de l’hépatite C, a L’hépatite C chronique doit donc être traitée efficacement, car la survie chez les patients chez qui le VHC a été éradiqué est bien meilleure que chez les patients qui n’ont pas répondu au traitement anti-VHC. Des progrès spectaculaires ont été enregistrés Plusieurs agents antiviraux directs de différentes classes ont récemment montré une forte activité antivirale, en particulier contre les génotypes du VHC, et sont fréquents chez les patients co-infectés par le VIH. La co-infection par le VIH via des interactions potentielles avec le traitement antirétroviral. réponse nulle à la bithérapie standard avec interféron pégylé et ribavirine peg-IFN / RBV, et cirrhose Par exemple, la réponse virologique à l’IFN / RBV antérieur du peg chez les patients infectés par le génotype du VHC atteints de cirrhose et de répondeurs nuls a atteint un maximum de% après le retraitement. Cependant, les essais thérapeutiques les plus récents avec de nouveaux AAD incluaient peu de patients infectés par le VIH avec un profil aussi difficile à traiter. Le daclatasvir est un inhibiteur sélectif et puissant de la réplication de la NSA du VHC. complexe Il est actif contre plusieurs génotypes du VHC, notamment les génotypes a, b et L’asunaprevir est un puissant inhibiteur de la protéase du VHC NS actif contre les génotypes HCV a, b et lorsqu’ils sont combinés, ils taux d’ARN du VHC chez les patients infectés par le génotype L’efficacité de cette association a été démontrée dans des études antérieures qui incluaient des patients infectés par le génotype du VHC et qui n’avaient pas répondu à un traitement préalable par IFN-IFN / RBV Cependant, dans une étude de preuve de concept chez des patients monoinfectés antérieurement par le VHC, le VHC a été éradiqué chez seulement% des patients traités par daclatasvir en association avec l’asunaprévir, contre% chez ceux traités par une quadruple thérapie incluant également peg-IFN / RBV Le bénéfice de la quadruple thérapie était particulièrement marqué chez les patients infectés par le VHC de génotype A, prédominant chez les patients co-infectés par le VIH Aucune étude incluant des patients infectés par le VIH avec cirrhose a été réalisée pour évaluer l’efficacité et l’innocuité de la quadruple thérapie avec asunaprevir, daclatasvir et peg-IFN / RBV chez des patients infectés par le VIH / VHC, y compris des patients cirrhotiques, qui étaient des répondeurs nuls à une bithérapie antérieure avec peg-IFN / RBV

Méthodes

Conception de l’étude et participants

L’étude ANRS HC QUADRIH était une phase ouverte, à un seul bras, une étude pilote multicentrique menée conformément à la Déclaration d’Helsinki et au droit français de la recherche biomédicale. Elle a été approuvée par le Comité d’éthique du CPP Est I Dijon, France ses modifications ont été approuvées par le CPP Comité d’éthique Est I Dijon, France et l’Autorité de Régulation française Les patients étaient inscrits dans les centres cliniques français de décembre à juillet Les patients éligibles étaient âgés de ≥ ans, avec un poids corporel compris entre kg et kg; ils présentaient un génotype ou une infection chronique au VHC, avaient un ARN du VHC détectable ≥ IU / mL à la visite de dépistage et étaient des répondeurs nuls du traitement antérieur avec peg-IFN / RBV, défini par une chute de l’ARN du VHC de & lt; log IU / mL entre le jour du début du traitement et la semaine Ils devaient avoir été sous ART stable pour & gt; mois à la visite de dépistage et ont VIH RNA & lt; copies / mL pour ≥ mois et un nombre de CD & gt; Pour minimiser les interactions médicamenteuses, l’ART était un squelette de raltégravir combiné à des analogues nucléosidiques parmi le ténofovir, l’emtricitabine, l’abacavir et la lamivudine. L’enfuvirtide pouvait être ajouté si nécessaire. Les patients étaient classés comme cirrhotiques ou non. stade a été évaluée avec une biopsie du foie pour établir le score Metavir et / ou élastométrie impulsionnelle hépatique Fibroscan Cirrhose a été définie comme un score Metavir de F sur la biopsie du foie ou & gt; kPa avec élastométrie Les patients présentant une cirrhose de classe B ou C ou des antécédents de cirrhose décompensée ont été exclus Les autres critères de non-inclusion étaient les antirétroviraux, y compris les inhibiteurs de la protéase du VHC NS, l’antigène HBs positif de l’hépatite B et l’ADN du VHB. UI / mL, maladie cardiaque ou pulmonaire grave, receveurs de greffe, centres récents de contrôle et de prévention des maladies, infection opportuniste de la catégorie C du VIH, maladie maligne en cours ou dépendance si elle peut constituer un obstacle à la participation à l’étude. g / L, nombre de plaquettes & lt; plaquettes / μL, nombre de neutrophiles polynucléaires & lt; cellules / μL, et clairance de la créatinine & lt; mL / minute en utilisant l’équation de modification de régime dans la maladie rénale [MDRD] au criblage étaient également des critères d’exclusion

Stratégie de traitement

Une fois le consentement éclairé écrit obtenu et les critères d’inclusion vérifiés, les patients ont été inclus et traités avec une phase de début de semaine avec une bithérapie standard, y compris peg-IFN alfa-a μg / semaine par voie sous-cutanée et poids-basé RBV mg / jour quand & lt; kg ou mg / jour lorsque ≥ kg d’Asunaprevir mg deux fois par jour et daclatasvir mg une fois par jour ont été ensuite ajoutés à la semaine, et les patients ont ensuite été traités avec un quadruple traitement anti-VHC pendant une semaine supplémentaire jusqu’à la fin du traitement [EOT]. , le facteur stimulant les colonies de granulocytes et les antidépresseurs L’ART associé incluait seulement les médicaments autorisés jusqu’à la semaine où l’échec virologique du VHC était défini comme étant la présence de l’ARN du VHC & gt; IU / mL à la semaine ou par la suite et confirmé en quelques semaines. L’ARN du VHC plasmatique a été dosé sur place par la limite inférieure de quantification de Roche TaqMan égale à la limite inférieure de détection d’IU / mL ou par la limite inférieure d’Abbott RealTime. le même essai a été utilisé tout au long de l’étude. La percée virale du VIH a été définie comme une charge d’ARN du VIH & gt; copies / mL, confirmé par un second dosage dans les semaines suivantes

Critère d’évaluation

Le principal paramètre d’efficacité était le pourcentage de patients ayant un ARN du VHC indétectable à la semaine, soit quatre semaines après l’achèvement de la réponse virologique quadruple au VHC [RVS]. L’ARN du VHC détectable était considéré comme un échec thérapeutique même lorsque la limite inférieure de quantification En cas d’arrêt prématuré du traitement du VHC, le critère principal était également évalué à la semaine. Les critères d’efficacité secondaires comprenaient les réponses virologiques du VHC à semaines,,, puis toutes les semaines jusqu’à EOT, à EOT et plusieurs semaines après l’arrêt du traitement. des événements indésirables, des EI graves, des interruptions dues aux EI, des décès pendant le suivi et de la charge en ARN du VIH et de l’évolution immunologique tout au long de l’étude

Analyses statistiques

Une analyse ITT en intention de traiter a été réalisée, incluant tous les patients ayant initié un traitement par peg-IFN / RBV. Les données manquantes pour le critère principal ont été considérées comme des échecs thérapeutiquesUn test de signification exact a été utilisé pour tester l’hypothèse nulle que SVR était inférieur à%, en considérant des études antérieures où l’étude a été conçue que la probabilité de RVS après retraitement avec la thérapie VHC basée sur le bocéprévir ou le télaprévir chez les répondeurs nuls à la bithérapie standard antérieure ne serait pas supérieure à% En supposant un taux de réponse de%, les patients devaient atteindre une puissance de% pour détecter une telle différence dans les avantages de la quadruple thérapie par rapport à la stratégie basée sur le télaprévir ou le bocéprévir. Les données sont présentées en nombre et en pourcentage ou en gamme interquartile. les variables ont été évaluées à l’aide du test «à coté» ou du test exact de Fisher avec un niveau de signification de P & lt; Toutes les valeurs P étaient -idées, et les intervalles de confiance en% des intervalles de confiance des taux de réussite ont été calculés en utilisant la distribution binomiale. Les analyses statistiques ont été effectuées en utilisant la version du logiciel SAS.

RÉSULTATS

Caractéristiques de base des patients de l’étude

Quatre-vingt-neuf patients ont été dépistés et inclus dans l’étude. Figure Les principales caractéristiques initiales de ces patients sont résumées dans le tableau Près de la moitié étaient infectés par le génotype VHC% avec sous-type a Le temps médian entre la dernière bithérapie standard anti-VHC et le dépistage visite était IQR, – mois Un patient% avait une antigénémie HBs positive avec un ADN du VHB indétectable sur le ténofovir Le temps médian passé au TAR en cours de dépistage était IQR, – mois ART toujours inclus raltégravir mg deux fois par jour, combiné principalement avec ténofovir emtricitabine / lamivudine n = [%], abacavir lamivudine n = [%], ténofovir emtricitabine enfuvirtide n = [%], ou ténofovir abacavir n = [%]

Tableau Principales caractéristiques de base des patients de l’étude Caractéristique Tous les patients N = Avec cirrhose n = Sans cirrhose n = P Valeur Sexe Homme Femme Âge, y, médiane IQR – – – Indice de masse corporelle, kg / m, médiane IQR – – – Ethnicité africaine ou Caraïbes Autres Addictions actuelles Alcool Tabac Cannabis Médicaments intraveineux / intranasaux Voie de transmission du VIH Médicaments intraveineux Sexual Blood Inconnu Temps écoulé depuis le diagnostic du VIH, y, médiane IQR – – – CDC catégorie A B C VIH charge ARN & lt; copies / mL nombre de CD, cellules / μL, médiane IQR – – – CD%, médiane IQR – – – Voie de transmission du VHC Médicaments intraveineux Sang sanguin Autre / inconnu Temps écoulé depuis le diagnostic du VHC, y, médiane IQR – – – Génotype HCV a b a d Charge d’ARN du VHC, log UI / mL, médiane IQR – – – Caractéristique Tous les patients N = Avec cirrhose n = Sans cirrhose n = P Valeur Sexe Homme Femme Femme Âge, y, médiane IQR – – – Indice de masse corporelle, kg / m, médiane IQR – – – Ethnie Africain ou caribéen Autres Addictions actuelles Alcool Tabac Cannabis Médicaments intraveineux / intranasaux Voie de transmission du VIH Médicaments intraveineux Sexuelle Bl ood Inconnue Temps écoulé depuis le diagnostic du VIH, y, médiane IQR – – – catégorie CDC A B C charge d’ARN du VIH & lt; copies / mL nombre de CD, cellules / μL, médiane IQR – – – CD%, médiane IQR – – – Voie de transmission du VHC Médicaments intraveineux Sang sanguin Autre / inconnu Temps écoulé depuis le diagnostic du VHC, y, médiane IQR – – – Génotype HCV a b a d Charge d’ARN du VHC, log UI / ml, QI médian – – – Les données sont présentées sous forme de%, sauf indication contraire. Abréviations: CDC, Centers for Disease Control and Prevention; VHC, virus de l’hépatite C; VIH, virus de l’immunodéficience humaine; IQR, gamme interquartileView Large

Figure Vue grandDownload slide Diagramme d’étude Abréviations: VHC, virus de l’hépatite C; PK, pharmacocinétique; SVR, réponse virologique soutenue à des semainesFigure View largeTélécharger une diapositive Diagramme d’étude Abréviations: VHC, virus de l’hépatite C; PK, pharmacocinétique; RVS, réponse virologique soutenue à des semaines Vingt-sept patients% avaient une cirrhose, évaluée par élastométrie hépatique et / ou une biopsie du foie dans les cas:% avaient un nombre de plaquettes & lt; plaquettes / μL ou albuminémie & lt; g / L, et parmi ceux-ci,% avaient les deux paramètres en dessous de ces seuils Aucune différence significative en dehors du stade de la fibrose et de la charge en ARN du VIH n’a été observée entre les patients cirrhotiques et non cirrhotiques Tableau

Réponse virologique

L’ARN du VHC médian pendant la phase d’introduction a diminué de l’IQR, – log IU / mL à jour à l’IQR, – log IU / mL à la semaine Figure A Vingt-quatre pour cent des patients ont connu une chute de & gt; log IU / mL HCV ARN pendant cette phase; de ceux-ci ont eu une diminution & gt; log IU / mL

Vue de la figure grandDownload slideA, Hépatite C évolution de l’ARN du VHC au cours des premières semaines de l’étude B, évolution de l’ARN du VHC tout au long de l’étude Abréviations: EOT, fin du traitement; SVR, réponse virologique soutenueFigure View largeTélécharger la diapositive A, Hépatite C VHC évolution de l’ARN au cours des premières semaines de l’étude B, évolution de l’ARN du VHC tout au long de l’étude Abréviations: EOT, fin du traitement; RVS, réponse virologique soutenue Une forte diminution a ensuite été observée au cours des premières semaines de la quadruple thérapie, avec%,% et% de patients avec un ARN du VHC indétectable à des semaines, et, respectivement. ; n = / Seuls les patients avaient un ARN du VHC détectable à la semaine Les premiers patients, tous deux infectés par le VHC de génotype A, dont un était cirrhotique, ont présenté une percée virologique à la semaine et à la semaine. plaquettes / μL et albuminémie de référence & lt; g / L et est mort à la semaine, alors que l’ARN du VHC était indétectable. Trois autres patients ont arrêté leur traitement prématurément pour une chimiothérapie anticancéreuse à la semaine ou pour des EIs pendant des semaines et avaient un ARN du VHC indétectable à la semaine aucune rechute. chez les patients qui ont eu un & lt; log IU / mL diminution de l’ARN du VHC pendant la phase d’introduction était de% IC%,% -%; n = / Le taux de réponse ne différait pas selon le génotype du VHC ou la présence de cirrhose. Tableau Ni les caractéristiques de base ni l’évolution virologique durant la phase initiale n’étaient significatives de la réponse virologique au traitement. Les taux de RVS étaient exactement les mêmes que SVR les taux

Tableau Réponse virologique soutenue à la semaine après l’achèvement du traitement selon le génotype du virus de l’hépatite C et la fibrose Génotype Cirrhose Aucune cirrhose All Génotype /% [% -%] /% [% -%] /% [% -%] Génotype /% [% – %] /% [% -%] /% [% -%] Tous /% [% -%] /% [% -%] /% [% -%] Génotype Cirrhose Aucune Cirrhose Tous Génotype /% [% -% ] /% [% -%] /% [% -%] Génotype /% [% -%] /% [% -%] /% [% -%] Tous /% [% -%] /% [% – %] /% [% -%] Les données sont présentées comme non / Non% [% intervalle de confiance] View LargeLes patients avec une percée virologique à la semaine et à la semaine ont connu une diminution et une log IU / mL d’ARN du VHC, respectivement, Les mutations associées à la résistance NS et NSA ont été détectées chez les deux patients au moment de la mise en évidence de mutations conférant une résistance au séquençage de la population au départ. la pause rugueux: NS RT / R DV NSA RE, et NS DT NSA YN, respectivement

sécurité

Soixante-treize patients% ont eu au moins un événement indésirable, principalement fatigue / asthénie n =, anémie n =, peau sèche n =, appétit diminué n =, diarrhée n = , neutropénie n =, syndrome pseudo-grippal n =, céphalée n = et insomnie n = Trente-six EI graves survenus chez des patients Tableau: patients cirrhotiques et non cirrhotiques P = Seule la thrombocytopénie / grade était significativement plus fréquente chez les patients cirrhotiques

Tableau Principaux événements indésirables Patients ayant présenté des événements jusqu’à la semaine Tous les patients N = Non Cirrhose N = Cirrhose N = P Valeur Tout événement indésirable Événements indésirables graves Arrêt du traitement en raison d’effets indésirables Décès Événements hématologiques graves Gastro-intestinaux Maladies hépatobiliaires Leucopénie & lt; cellules / μL Neutropénie & lt; cellules / μL Anémie & lt; g / dL Thrombocytopénie & lt; cellules / μL Élévation AST / ALT Facteurs de croissance et transfusions Érythropoïétine Transfusions sanguines Facteurs de croissance leucocytaire Facteur de croissance plaquettaire Fatigue / asthénie Anémie Peau sèche Maladie pseudogrippale Diminution de l’appétit Diarrhée Insomnie Maux de tête Patients présentant des événements Jusqu’à la semaine Tous les patients N = Non Cirrhose N = Cirrhose N = P Valeur Tout événement indésirable Événements indésirables graves Arrêt du traitement en raison d’effets indésirables Décès Événements indésirables graves Hématologie Infectieuse Gastro-intestinale Investigations hépatobiliaires Anomalies de laboratoire / de laboratoire Leucopénie & lt; cellules / μL Neutropénie & lt; cellules / μL Anémie & lt; g / dL Thrombocytopénie & lt; cellules / μL Élévation AST / ALT Facteurs de croissance et transfusions Érythropoïétine Transfusions sanguines Facteurs de croissance leucocytaire Facteur de croissance plaquettaire Effets indésirables Fatigue / asthénie Anémie Peau sèche Syndrome grippal Diminution de l’appétit Diarrhée Insomnie Maux de tête Les données sont présentées en% Abréviations: ALT, alanine aminotransférase; AST, aspartate aminotransférase Un patient non cancéreux a dû arrêter le traitement du VHC lors du diagnostic de cancer du poumon métastatique, et d’autres tous cirrhotiques à cause d’infections: pyélonéphrite, spondylarthrite suivie d’une insuffisance rénale réversible et abcès pulmonaire Un des derniers patients avec albuminémie & lt; g / L, avait déjà souffert d’une pneumonie et d’une pyélonéphrite à la semaine. Les patients ont présenté un abcès pulmonaire et un hématome intracrânien à la semaine, ce qui a entraîné la mort plusieurs jours plus tard. significativement différent entre les patients cirrhotiques et non cirrhotiques% vs%; P = Vingt-six% des patients ont reçu de l’érythropoïétine,% ont reçu des transfusions sanguines,% ont reçu des facteurs de croissance leucocytaire et% ont reçu un facteur de croissance plaquettaire Hémoglobine médiane a diminué à un nadir de IQR, – g / L, et% des patients avaient hémoglobine & lt; g / L au moins une fois les neutrophiles médians et les numérations plaquettaires ont diminué à un nadir de IQR, – cellules / μL et IQR, – plaquettes / μL, respectivement Tous avaient retrouvé les valeurs initiales à la semaine Seuls les patients développaient une aminotransférase grave n’a pas entraîné de modification du traitement du VHC et a été résolu spontanément. Aucune interaction pharmacocinétique significative n’a été observée entre les médicaments étudiés. La charge en ARN du VIH était de & lt; copies / ml chez tous les patients de semaine en semaine et est devenu détectable à la semaine chez les patients & gt; copies / mL chez le patient après modification du traitement antirétroviral à la semaine Le nombre médian de CD était IQR, – cellules / μL le jour; IQR, – cellules / μL à la semaine; et IQR, – cellules / μL à la semaine Le rapport CD / CD médian a évolué de l’IQR, – au jour à l’IQR, – à la semaine et à l’IQR, – à la semaine Quatre événements potentiellement liés au VIH ont été rapportés: candidose buccale et pneumonie bactérienne

DISCUSSION

Un schéma similaire avec un début d’essai avec peg-IFN / RBV a également été utilisé dans des essais ANRS précédents chez des patients co-infectés par le VIH recevant du télaprévir ou du bocéprévir: les taux de RVS chez les répondeurs nuls étaient respectivement de% et% ,], mais aucun patient n’avait de cirrhose Les données pour les patients sans réponse préalable et cirrhose chez les patients co-infectés par le VIH sont actuellement limitées. Le siméprévir plus peg-IFN / RBV a été évalué chez des patients non répondeurs co-infectés par le VIH avec un taux de RVS de Le siméprévir plus peg-IFN / RBV , faldaprevir plus peg-IFN / RBV , et sofosbuvir plus ribavirine ont été évalués chez les patients infectés par le génotype HCV naïf avec cirrhose avec des taux de RVS de%,% et% , et sofosbuvir plus ribavirine chez les patients cirrhotiques infectés par le génotype HCV naïf / avec RVS [%] Chez les patients cirrhotiques infectés par le génotype VIH / VHC, la combinaison de sofosbuvir ledipasvir a conduit à des taux de RVS% / naïf ou expérimentés [ ] et % / patients sous traitement ayant reçu une combinaison de daclatasvir sofosbuvir pendant une semaine Chez les patients infectés par le génotype VHC cirrhotique null-répondeur, les taux de RVS étaient de% ou% après ou des semaines d’ABT- / r-ombitasvir dasabuvir ribavirine et% ou% avec ou semaines de grazoprévir elbasvir ± ribavirine , respectivement Chez les patients prétraités, les taux de RVS étaient% avec des semaines de peg-sofosbuvir-IFN / RBV ,% avec des semaines de sofosbuvir simeprevir ± ribavirine ,% avec des semaines d’asunaprévir daclatasvir , et% avec des semaines de sofosbuvir ledipasvir ± ribavirine Cette dernière association a conduit à un taux de RVS de% chez les patients infectés par le génotype VHC, dont certains étaient cirrhotiques et traités . Cependant, peu de données pour ces populations Dans notre étude, la quadruple thérapie basée sur le daclatasvir et l’asunaprévir a conduit à un taux de RVS>% chez les patients cirrhotiques co-infectés par le VIH et infectés par le VHC. On a observé une infection par le VIH, compte tenu de l’évolution immunovirologique du traitement contre le VHC, même si certains événements cliniques potentiellement liés au VIH ont été signalés. Le profil d’innocuité de ce traitement était plutôt acceptable, seul un pourcentage de participants ayant interrompu le traitement. Très peu d’effets secondaires graves étaient liés au daclatasvir ou à l’asunaprévir Il n’y avait pas de différence significative entre les patients cirrhotiques et non cirrhotiques concernant le risque d’infection, même si l’étude était probablement insuffisante pour cette analyse. des complications infectieuses favorisées non seulement par la cirrhose mais aussi par le peg-IFN, et d’autres infections graves entraînant l’interruption de leur traitement. Tous ces patients présentaient des plaquettes et une albuminémie inférieures aux seuils récemment montrés comme associés au risque clinique chez les patients sur la thérapie à base de peg-IFN dans l’ANRS CO C ompassionate Utilisation des inhibiteurs de la protéase dans la cohorte de cirrhose virale C Ces seuils n’avaient pas été établis au moment de notre étudeSeules échecs virologiques authentiques du VHC ont été observés dans l’étude Les deux étaient des percées virologiques après et des semaines de la quadruple thérapie, et associées à la sélection des variants résistants N’étaient pas liés aux variants minoritaires NS et NSA préexistants, comme indiqué précédemment D’un autre côté, raccourcir la durée de cette quadruple thérapie pourrait être intéressant peu de patients qui ont interrompu prématurément leur traitement contre le VHC pour des raisons de sécurité ont atteint la RVS et aucune percée ou rechute après la semaine. Des questions demeurent aussi sur la durée et plus encore si le PIF-IFN / RBV ou RBV seulement devrait ou ne devrait pas être associée au daclatasvir et à l’asunaprévir dans certaines situations, car les véritables échecs virologiques sont survenus chez les patients infectés par le génotype V-co-infectés par le VHC. En conclusion, des semaines de quadruple thérapie avec le daclatasvir, l’asunaprévir et le peg-IFN / RBV ont fourni un taux élevé de RVS dans le génotype du VHC ou dans le génotype VHC. Les patients co-infectés par le VIH qui répondaient de façon nulle aux taux antérieurs de bithérapie par peg-IFN / RBV étaient aussi élevés chez les patients cirrhotiques, même si cette quadruple thérapie devrait probablement être réservée aux patients chez qui aucun autre régime d’épargne-interféron ne peut être utilisé. La combinaison sans phase de démarrage est donc une option valable dans l’arsenal thérapeutique, même si elle ne devrait pas être utilisée comme une option thérapeutique de première ligne. En effet, compte tenu des profils d’efficacité et d’innocuité attendus des nouveaux schémas présenter un intérêt en tant qu’approche de deuxième ligne ou de récupération Il serait donc intéressant de mener des études futures en utilisant des durées raccourcies adaptées et chez les patients qui ne répondent pas aux e thérapie sans interféron

Remarques

Remerciements Les auteurs remercient tous les patients et leurs familles qui ont participé à l’étude ainsi que les médecins pour leur participation active au dépistage, au traitement et à la surveillance des centres et des investigateurs participants: Hôpital Saint-Jean, Perpignan H Aumaitre; Hôpital Saint-Louis, Paris L Gérard, JM Molina; Hôpital Necker, Paris C Duvivier; Hôpital de Bicêtre, Le Kremlin Bicêtre E Teicher; Hôpital Jean Verdier, Bondy V Jeantils; Hôpital Tenon, Paris G Pialoux; Hôpital Européen Georges Pompidou, Paris D Batisse; Hôpital Cochin, Paris D Salmon-Ceron; Hôpital Foch, Surennes D Zucman; Hôpital Henri Mondor, Créteil S Dominguez; Hôpital de la Pitié-Salpêtrière, Paris M A Valantin, A Simon; Hôpital Saint-Antoine, Paris P M Girard; Hôpital Saint-André, Bordeaux P Morlat; Hôpital Pellegrin, Bordeaux D Neau; Hôpital Sainte Marguerite, Marseille I Poizot-Martin; Hôpital Bichat-Claude Bernard, Paris A Gervais; Hôpital Gui de Chauliac, Montpellier J Reynes; Hôpital Hôtel Dieu, Nantes F Raffi; Hôpital de l’Archet et Nice A Naqvi, E Rosenthal; Centre Hospitalier Universitaire CHU Pontchaillou, Rennes C Michelet; Centre Hospitalier Régional et Universitaire de Strasbourg, Strasbourg M L Batard; Hôpital du Bocage, Dijon L Piroth; Hôpital Gustave Dron, Tourcoing A Cheret; Hôpital de la Croix Rousse, Lyon L Cotte; CHU Purpan, Toulouse S Metivier; CHU de Rouen, Rouen G Riachi; Centre Hospitalier Interculturel Créteil, Créteil I Rosa Les auteurs remercient également le comité indépendant: Patrice Cacoub Hôpital de la Pitié-Salpétrière, Paris, Patrice Morand CHU Nord Albert Michallon, Grenoble, Gabriel Permemuteur Hôpital Antoine Béclère, Paris, Françoise Roudot-Thoraval Hôpital Henri Mondor, Créteil et Thierry Val Centre Régional de Pharmacovigilance, Lyon; et Bristol-Myers Squibb, en particulier Yacia Bennai, Steve Schnittman et Eric Hughes pour avoir fourni les médicaments à l’étude, et Philip Bastable pour son aide dans la révision du manuscrit. Groupe d’étude de l’Agence Nationale de Recherche sur le SIDA et les Hépatites Virales ANRS HC QUADRIH également inclus Marianne L’Henaff Comité Scientifique; Pierre-Marie Girard, Isabelle Rosa, Chercheurs Antoine Cheret; Ventzislava Petrov-Sanchez ANRS, Recherche Clinique et Thérapeutique de Base sur l’Hépatite Virale; Arulvani Arulananthan, Melissa Coupard, Véronique Eliette, Isabelle Fournier, Julia Heitzmann, Amar Madouni, Martine Resch, Zeynep Sumer, Marie-Emmanuelle Tourbillon, Centre de coordination de la Santé et de la Recherche SC-US; Aurélie Barrail-Tran, Valérie Furlan Pharmacie clinique, Hôpitaux Universitaires Paris Sud Soutien financier Ce travail a été soutenu par l’Agence nationale française de lutte contre le VIH / SIDA et la recherche sur les hépatites virales; Bristol-Myers Squibb a fourni l’asunaprévir et le daclatasvir et le soutien financier et technique pour la sous-étude pharmacocinétique Conflits d’intérêts potentiels KL a reçu des honoraires de consultation de Bristol-Myers Squibb LM a reçu une subvention institutionnelle de l’ANRS soumis le formulaire ICMJE pour la divulgation des conflits d’intérêts potentiels Conflits que les éditeurs jugent pertinents pour le contenu du manuscrit ont été divulgués