Pharmacologie des agents antifongiques systémiques

Traditionnellement, de nombreuses infections fongiques invasives étaient associées à un mauvais pronostic, car les options thérapeutiques efficaces étaient limitées. Le développement récent de nouveaux agents antifongiques a significativement contribué au succès du traitement des maladies fongiques. Ces médicaments offrent de nouveaux mécanismes d’action. options de traitement Cependant, avec ces nouveaux agents vient le besoin d’une sensibilisation accrue aux interactions et toxicités potentielles associées à ces médicaments. Par conséquent, une compréhension des propriétés pharmacocinétiques et pharmacodynamiques des classes de composés antifongiques est essentielle pour la gestion efficace des infections fongiques invasives. Cette revue fournit un résumé des principes pharmacologiques impliqués dans le traitement des maladies fongiques

Le nombre d’agents disponibles pour traiter les infections fongiques invasives a augmenté de% depuis le début du millénaire Bien que cette statistique soit impressionnante, elle porte à seulement le nombre total de médicaments antifongiques systémiques approuvés , avec la possibilité que plus de produits puissent émerger Cette année, ces ajouts ont fourni aux cliniciens un outil qui manquait auparavant dans la prise en charge de ces infections potentiellement mortelles: des alternatives thérapeutiques. Cependant, de nouvelles options sont nécessaires pour comprendre le caractère unique de chaque agent, y compris son rôle thérapeutique. et les interactions avec les médicaments concomitants Pour obtenir un effet maximal de ces agents, les cliniciens doivent également se familiariser avec les stratégies d’optimisation de l’efficacité grâce à une compréhension des propriétés pharmacocinétiques et pharmacodynamiques. Ces caractéristiques sont uniques pour chaque classe de médicaments antifongiques et même pour chaque membre d’un même groupe. class Dans de nombreux cas, cette variabilité n’est pas subtile et mérite une attention particulière Une autre préoccupation liée au nombre croissant de médicaments antifongiques est l’augmentation rapide des dépenses associées à leur utilisation. De nombreuses institutions à travers les États-Unis sont aux prises avec la charge financière accrue liée à la prescription de ces médicaments antifongiques. grâce à l’application ciblée de divers principes cinétiques et dynamiques peut être une stratégie pour maximiser la rentabilité du traitement des infections fongiques invasives Cette revue se concentre sur les principes pharmacologiques impliqués dans le traitement des maladies fongiques et compare et met en contraste les différences entre les agents disponibles. En tant qu’agent utilisé principalement pour traiter les infections superficielles, la terbinafine ne sera pas incluse dans cette discussion.

Histoire et mécanismes d’action

L’amphotéricine B a été le pilier de la thérapie antifongique Cet agent est apparu comme le polyène préféré par rapport à l’agent le plus toxique de cette classe, la nystatine nystatine étant depuis reléguée à un traitement topique et localisé en raison de son effet indésirable défavorable Les agents polyènes exercent leur activité antifongique en se liant à l’ergostérol dans la membrane cellulaire fongique. Ceci perturbe la perméabilité cellulaire et entraîne une mort cellulaire rapide A ce jour, l’amphotéricine B reste l’agent antifongique le plus large disponible, avec une activité contre de nombreux Tableau des levures et des moisissures Au cours de la s, de nouvelles préparations lipidiques d’amphotéricine B, comprenant le complexe lipidique d’amphotéricine B Abelcet; Enzon, amphotéricine B liposomale AmBisome; Astellas Pharma US, et la dispersion colloïdale de l’amphotéricine B Amphotec; Three Rivers Pharmaceuticals a été développé pour atténuer la toxicité des médicaments Ces agents possèdent le même spectre d’activité que le désoxycholate d’amphotéricine B Il a été démontré que chaque agent réduit la néphrotoxicité par rapport à la préparation conventionnelle de l’amphotéricine B pour l’histoplasmose, les données soutenant l’efficacité accrue des produits lipidiques contre les pathogènes fongiques opportunistes communs font défaut

Vue de la figure grandDownload des diapositives des agents antifongiques systémiquesFigure View largeDownload des diapositives des agents antifongiques systémiquesAmphotericin B et griseofulvin sont restés les seules options thérapeutiques systémiques pour la maladie fongique invasive jusqu’au début des années, lorsque la flucytosine Ancobon; La flucytosine est un analogue de la pyrimidine qui exerce une activité antifongique en inhibant la synthèse de l’ADN et la synthèse des protéines dans la cellule fongique Elle fait également partie de la seule combinaison antifongique recommandée pour le traitement de la méningite cryptococcique [ ] Malheureusement, la toxicité de cet agent et le développement rapide de la résistance lorsqu’il est utilisé en monothérapie ont empêché son utilisation systématique pour le traitement d’autres infections invasives [,,] In, le premier agent antifongique azole systémique, le kétoconazole, a été introduit les agents exercent leur activité antifongique en bloquant la déméthylation du lanostérol, inhibant ainsi la synthèse de l’ergostérol Le kétoconazole a été suivi chronologiquement par le fluconazole Diflucan; Pfizer, l’itraconazole Sporanox; Janssen Pharmaceuticals et voriconazole Vfend; Pfizer Quatre agents expérimentaux restent en développement: le posaconazole, qui a été soumis à l’approbation de la Food and Drug Administration américaine, et le ravuconazole, le BAL et l’albaconazole, qui restent à l’étude. Chaque agent offre un spectre antifongique spécifique. activité contre certaines levures, mais pas toutes, et l’itraconazole a eu une certaine activité contre les moisissures, y compris le tableau des espèces d’Aspergillus Les nouveaux triazoles à spectre élargi ont démontré une activité cidiculaire contre un large éventail de moisissures, ainsi qu’une activité accrue contre Candida. espèces et autres levures [,,] Les échinocandines représentent la nouvelle classe d’antifongiques Caspofungin Cancidas; Merck a été libéré dans Ce fut suivi par micafungin Mycamine; Astellas Pharma US dans et anaululafungin Eraxis; Pfizer Le mécanisme d’activité des échinocandines est l’inhibition de la production de → -β-D-glucane, un composant essentiel de la paroi cellulaire fongique Le spectre d’activité est donc limité aux pathogènes qui dépendent de ces polymères de glucane et est moins Les échinocandines présentent une activité fongicide contre de nombreuses espèces de Candida, faisant de cette classe de médicaments une alternative souhaitable aux agents azolés, qui ne présentent qu’une activité statique contre les levures Parce que les cellules de mammifères n’ont pas de paroi cellulaire, les échinocandines ont très peu d’effets toxiques chez les humains

Pharmacocinétique et pharmacodynamique

La sélection d’un agent antifongique approprié dépend de facteurs multiples en plus du spectre d’activité Comme pour la thérapie antibactérienne, les voies d’administration et d’élimination sont souvent des considérations importantes dans le choix d’un médicament. Ceci est particulièrement vrai lorsque le traitement optimal L’altération de l’intégrité du tractus gastro-intestinal, l’altération de la fonction rénale ou hépatique et l’accès intraveineux limité sont des problèmes fréquents chez les patients à risque élevé de développer une maladie fongique. En outre, la variabilité des formulations disponibles entre les différents agents antifongiques les médicaments ne sont disponibles que sous forme de préparations intraveineuses, par exemple, de préparations d’amphotéricine B et d’échinocandines ou seulement de préparations orales, par exemple, posaconazole et flucytosine en raison des différences de solubilité et de biodisponibilité orale pour les médicaments pouvant être administrés par voie fluconazole, itraconazol e, et le voriconazole, il y a souvent des difficultés dans l’administration de ces préparations en raison des toxicités, des interactions médicamenteuses et de la variabilité avec différentes formulations de produits. Il est donc important d’évaluer les différences entre ces médicaments en ce qui concerne leurs propriétés pharmacocinétiques. Absorption, distribution, métabolisme et excrétionAbsorption Plusieurs des agents antifongiques, y compris les classes de polyène et d’échinocandine, n’ont pas une biodisponibilité orale appréciable. Jusqu’aux débuts, l’absence de traitement par voie orale laissait la thérapie intraveineuse comme seule alternative pour le traitement des infections invasives. infections fongiques Aujourd’hui, chaque membre de la classe azole peut être administré par voie orale; cependant, le degré d’absorption et les conditions d’administration optimales varient pour chacun de ces médicaments. Des différences peuvent même exister entre diverses formulations d’un même agent.

, des thérapies topiques ont été utilisées pour ces infections, en particulier lorsque la maladie est limitée à une infection superficielle. De nombreuses thérapies antifongiques systémiques disponibles peuvent atteindre des concentrations intraoculaires adéquates pour le traitement d’une maladie invasive. Pour d’autres agents, thérapie localisée, comme les injections intravitréennes, Peu d’agents antifongiques disponibles sont éliminés par voie rénale en tant que médicament inchangé ou métabolite actif et, par conséquent, ne fournissent pas de fortes concentrations de médicament microbiologiquement actif dans le tableau de l’urine. Actuellement, le fluconazole et la flucytosine sont les seuls médicaments pouvant obtenir des concentrations urinaires fiables et% de l’exposition sérique lorsqu’il est administré par voie systémique Il est important de noter que, parce que plusieurs de ces agents produisent des concentrations tissulaires adéquates, un manque de concentrations urinaires détectables n’exclut pas nécessairement l’utilisation lorsque la maladie implique le parenchyme rénal. degré de p la fixation de la protéine est une autre caractéristique qui modifie l’exposition systémique à la drogue; un médicament lié aux protéines n’est pas disponible pour l’activité microbiologique Ainsi, ce facteur joue un rôle important dans la détermination de la quantité de médicament actif présente sur un site donné d’infection Malheureusement, la majorité des données pharmacocinétiques disponibles pour les agents antifongiques Par conséquent, les cliniciens sont laissés à l’hypothèse sur la quantité de médicament réellement disponible pour lutter contre l’infection, à savoir, la portion de drogue libre et non liée Les agents polyènes et de nombreux antifongiques azolés, à l’exception du voriconazole et du fluconazole La liaison protéique avec la classe des échinocandines varie de% à% pour l’anidulafungine, la caspofungine et la micafungine [,,,,,] La protéine principale qui lie ces médicaments est l’albumine, bien que d’autres protéines sériques puissent également jouer un rôle. De nombreux patients qui présentent un risque d’infection fongique souffrent de malnutrition et, par conséquent, présentent de faibles taux d’albumine sérique. L’effet de ce phénomène sur la liaison protéinique des médicaments m Il en résulte des concentrations plus élevées de médicament disponible ou actif; Cependant, ce concept n’a pas été suffisamment étudié en ce qui concerne un effet potentiel sur le dosage ou l’efficacité des médicaments antifongiques [, -] Métabolisme et élimination De nombreux agents antifongiques systémiques subissent un certain degré de métabolisme hépatique avant leur élimination Une exception notable est la flucytosine être métabolisé hépatiquement, parce que l’excrétion urinaire des médicaments inchangés représente plus de% de son élimination Pour les produits amphotéricine B, les voies exactes du métabolisme et de l’élimination sont largement inconnues Tous les antifongiques azolés subissent un certain degré de métabolisme hépatique. fluconazole, le rôle du métabolisme dans l’élimination des médicaments est minime, mais ce n’est pas le cas de l’itraconazole, du voriconazole et du posaconazole, qui dépendent fortement du métabolisme pour l’élimination des médicaments. composés qui n’offrent aucune activité cliniquement significative, à l’exception notable de l’hydroxy Le métabolisme oxydatif est le principal processus impliqué dans le métabolisme de l’azole, mais certains de ces médicaments, en particulier le posaconazole, sont conjugués au glucuronide . Chacun des échinocandines disponibles est métabolisé pour produire des métabolites inactifs distincts Pour la caspofungine , ces processus sont hydrolyse hépatique et N-acétylation Micafungin subit un métabolisme non oxydatif pour produire des composés distincts Bien qu’il soit un substrat faible pour cytochrome P CYP, le métabolisme de la micafungine ne semble pas être affecté par les inhibiteurs ou substrats de cette enzyme Contrairement à la caspofungine et à la micafungine, l’anidulafungine n’est pas métabolisée par voie hépatique mais subit une dégradation non enzymatique Effet du dysfonctionnement organique sur l’administration de médicaments L’effet de la dysfonction organique sur l’élimination des antifongiques est résumé dans le tableau. leur abi En fait, parmi tous les antifongiques systémiques disponibles, seuls le fluconazole et la flucytosine nécessitent une modification posologique lorsqu’ils sont administrés à des patients présentant une diminution de la clairance de la créatinine Dans les cas d’amphotéricine B, les schémas posologiques peuvent être altérés pour tenter d’améliorer la toxicité, mais cela n’est pas le résultat d’une modification de la clairance des médicaments. Les cyclodextrines, présentes dans les préparations intraveineuses d’itraconazole et de voriconazole, sont un autre exemple. accumuler dans la maladie rénale Par conséquent, l’utilisation de ces formulations chez les patients avec clairance de la créatinine & lt; mL / min, dans le cas du voriconazole, et mL / min, dans le cas de l’itraconazole, est mis en garde contre ces formulations

Tableau View largeTélécharger les modifications posologiques suggérées pour les agents antifongiques, par type de dysfonctionnement des organesTable View largeTélécharger la diapositiveDestinations suggérées pour les agents antifongiques, par type de dysfonctionnement organiqueLa maladie hépatique peut également affecter l’élimination de plusieurs agents antifongiques Pour la majorité de ces agents, aucune dose Une altération est recommandée Parmi les azoles, seul le voriconazole nécessite une réduction de la dose chez les patients atteints de cirrhose légère à modérée De même, la caspofungine est la seule échinocandine à recommander une modification de la dose dans les hépatites sévères. la maladie est le système de score de Child-Pugh, qui est approprié pour les patients souffrant de dysfonctionnement hépatique chronique mais pas pour les patients souffrant de lésions hépatiques aiguës Actuellement, l’information n’est pas disponible pour guider le dosage des médicaments dans ce scénario clinique. d’autres schémas thérapeutiques méritent seriou s Prise en compte de l’instauration ou de l’arrêt du traitement Les médicaments antifongiques peuvent modifier l’innocuité ou l’efficacité des traitements concomitants par plusieurs mécanismes. Le premier concerne les toxicités additives associées à l’administration concomitante; l’exemple le plus apparent est la néphrotoxicité causée par l’amphotéricine B Cette toxicité peut renforcer l’effet rénal de nombreux autres agents, dont la cyclosporine et les aminosides . Un problème plus compliqué concerne l’inhibition du métabolisme des médicaments résultant de ces interactions médicamenteuses. L’examen complet des interactions médicamenteuses médiées par le CYP dépasse le cadre de cet article, mais l’importance de cet effet ne doit pas être minimisée. En raison de leur mécanisme d’action, tous les antifongiques azolés inhibent les enzymes CYP jusqu’à un certain point. Une attention particulière doit être accordée à l’adjonction d’un agent azole au régime médicamenteux du patient. De même, lorsqu’un agent azolé est interrompu, la modification du métabolisme qui en résulte peut avoir des implications cliniques profondes. Par exemple, un rejet d’organe a été signalé après l’arrêt d’un antifongique azole qui n’était pas accompagnée des ajustements de dose ascendants nécessaires dans l’agent immunosuppresseur affecté par exemple, calcine inhibiteur de l’urine

Résumé des interactions médicamenteuses du cytochrome P médiées par l’azole Bien que la caspofongine et la micafungine ne soient pas des substrats majeurs du système enzymatique du CYP, elles ont toutes deux des interactions qui semblent être médiées par l’intermédiaire du cytochrome P. Ce mécanisme a diminué les concentrations de caspofungine lorsqu’il est administré avec des inducteurs du CYP, tels que la rifampine et la phénytoïne La micafungine a de faibles propriétés inhibitrices du CYPA et augmente les concentrations sériques des substrats de cette enzyme. Ce phénomène a été spécifiquement évalué avec le sirolimus et la nifédipine. Dans les deux cas, l’ASC du médicament cible était significativement élevée L’anidulafungine ne semble pas présenter ces interactions médiées par le CYP L’étiquetage initial de la caspofungine indique qu’une interaction médicamenteuse s’est produite lorsque cet agent a été administré combinaison avec la cyclosporine. données obtenues dans des études sur des volontaires sains ayant reçu ces médicaments en association dans le cadre du développement de la phase de la caspofungine Après administration concomitante, une élévation inacceptable des enzymes hépatiques a été observée; par conséquent, la cyclosporine a été interdite dans les essais cliniques sur la caspofungine Cette interdiction a été reflétée dans la section avertissement de la notice initiale de la caspofungine Des données plus récentes suggèrent toutefois que cet effet n’est pas reproductible chez les patients infectés recevant le médicament. de ces données, ces mises en garde ont été récemment révisées dans l’étiquetage des produits Un autre mécanisme impliqué dans les interactions médicamenteuses concerne le rôle de la P-glycoprotéine P-gp La P-gp est une protéine de transport impliquée dans l’absorption et la distribution des médicaments. comme résistance aux médicaments D’une manière similaire à leurs interactions via le système enzymatique CYP, les antifongiques azolés ont une affinité pour la P-gp, en raison de leur mécanisme d’action sur la membrane cellulaire fongique. Plus spécifiquement, l’itraconazole est à la fois un substrat et un inhibiteur de P- gp, alors que le fluconazole n’inhibe pas la P-gp mais peut être un substrat faible. Par conséquent, les interactions entre les antifongiques azolés et la P-gp peuvent affecter la réponse La pharmacodynamique Une autre considération importante dans l’optimisation des traitements antifongiques est l’interaction entre le pathogène fongique, l’agent antifongique et les facteurs de l’hôte. Ces principes pharmacodynamiques n’ont pas été décrits pour les agents antifongiques. avec le même niveau de détail que pour les agents antibactériens Cependant, des études de modèles in vitro et animaux assez poussées ont été menées avec des agents des classes antifongiques triazole, polyène et échinocandine. Une série de rapports a défini l’exposition pharmacocinétique de ces composés par rapport aux CMI du pathogène infectieux comme moyen d’optimiser l’efficacité du traitement Dans les modèles animaux de candidose disséminée, la destruction des microorganismes fongiques avec des échinocandines et des polyènes est optimisée en atteignant des concentrations maximales de médicament – supérieures à la CMI antifongiques a été montré pour corréler e avec l’exposition au médicament dans le temps, qui est similaire à la concentration nécessaire pour inhiber l’organisme in vitro, ou la CMI L’indice pharmacocinétique qui rend le mieux compte de l’ensemble de l’exposition dans le temps est le rapport de l’ASC-h au CMI -h AUC: CMI Dans les modèles d’infection préclinique, un médicament libre -h AUC: CMI près:: a été montré pour prédire reproductible résultat avec chacun des composés triazole L’examen des données d’essais cliniques avec des infections à Candida a suggéré que cette relation pharmacodynamique est similaire La pertinence clinique des relations entre une exposition spécifique au médicament, la CMI, et le résultat est moins claire pour d’autres pathogènes fongiques et classes de médicaments. La relation entre la pharmacocinétique antifongique et certaines toxicités de l’hôte a été démontrée pour quelques composés Il y a plusieurs décennies, la relation entre les concentrations sériques de flucytosine et la toxicité de la moelle osseuse a été élucidée Plus récemment, la relation toxicodynamique entre exposition au voriconazole et hépatotoxicité plus élevée que prévu a été suggérée Une évaluation plus approfondie des données cliniques sera nécessaire pour mieux comprendre ces importantes relations pharmacodynamiques. Pour aider les cliniciens à appliquer ces principes, la surveillance de la concentration sérique de médicaments est maintenant disponible pour plusieurs des agents antifongiques disponibles Le tableau présente les conditions appropriées pour la surveillance, les concentrations cibles et l’association entre cette information et les résultats cliniques, thérapeutiques ou toxiques

Table View largeTélécharger slideSurveillance de la concentration de médicaments pour les agents antifongiquesTable View largeTélécharger DiapositiveSurveillance de la concentration de médicaments pour les agents antifongiques

Toxicités

Le tableau passe en revue les principales toxicités comparatives des agents antifongiques systémiques disponibles pour la prise en charge des maladies fongiques invasives. En plus des toxicités présentées, à savoir les toxicités hépatiques, rénales, hématologiques et infusionnelles et les anomalies électrolytiques, chaque agent est associé à un ensemble de événements indésirables, tels que décrits ci-dessous

Tableau View largeTélécharger la ficheTechniques toxicologiques comparatives des agents antifongiquesTable View largeTélécharger slideReproductibilité comparée des agents antifongiquesAmphotéricine B Préparations La toxicité de l’amphotéricine B est bien connue. En plus de la néphrotoxicité et des réactions aiguës liées à la perfusion associées au médicament, une réaction pulmonaire unique peut être observée. avec certaines préparations lipidiques Avec la préparation liposomale de l’amphotéricine B, une triade de toxicité perfusionnelle a été caractérisée. Cette toxicité peut se manifester sous la forme d’une combinaison des scénarios cliniques suivants: toxicité pulmonaire, douleur thoracique, dyspnée et hypoxie; une douleur abdominale, latérale ou des jambes; ou rougeur et urticaire De même, avec la dispersion colloïdale de l’amphotéricine B, une hypoxie sévère a été rapportée chez des patients; dans une étude, l’hypoxie est plus fréquente en association avec l’utilisation de la dispersion colloïdale de l’amphotéricine B qu’avec l’amphotéricine B désoxycholate Une hypoxie a également été rapportée en association avec l’utilisation du complexe lipidique de l’amphotéricine B dans une étude ont expérimenté cette toxicité Des caractéristiques uniques dans ce cas incluaient l’apparition de symptômes au-delà du deuxième jour de traitement pour% des patients Antifongiques azolés Le fluconazole est un agent extrêmement bien toléré qui manque de toxicité significative, bien qu’il ait été utilisé pour le traitement et la prophylaxie Cependant, l’alopécie réversible n’est pas rare avec cet agent La solution orale d’itraconazole est également relativement sûre, mais peut être associée à des nausées et à une diarrhée assez sévères pour forcer l’arrêt du traitement. Cette réaction est causée par l’hydroxypropyl- β-cyclodextrine, qui est utilisée pour augmenter la solubilité du médicament parent Itraconazole a été décrit d) causant une triade unique d’hypertension, d’hypokaliémie et d’œdème, principalement chez les personnes âgées . Un effet inotrope négatif entraînant une insuffisance cardiaque congestive a également été décrit et a entraîné des changements dans l’étiquetage de l’emballage pour éviter l’administration d’itraconazole aux patients antécédents d’insuffisance cardiaque Deux effets indésirables uniques ont été associés à l’utilisation du voriconazole: troubles visuels et phototoxicité cutanée Le mécanisme des troubles visuels n’est pas connu mais se manifeste sous forme de photopsie, soit l’apparition de lumières vives, de changements de couleur ou lignes ondulées ou vision anormale chez jusqu’à […]% des patients recevant le traitement Cet effet est généralement léger et transitoire, et il diminue avec la poursuite du traitement. En outre, cet effet semble être associé à des doses plus élevées de voriconazole. en association avec l’utilisation du voriconazole chez jusqu’à% des sujets; les éruptions cutanées liées à la phototoxicité sont moins fréquentes mais représentent un problème important pour les patients ambulatoires Cet effet n’est pas prévenu par l’utilisation d’écrans solaires, mais est réversible après l’arrêt du traitement.Le posaconazole a été bien toléré dans les essais cliniques à ce jour. Ces toxicités semblent moins fréquentes que chez les autres membres de la classe des triazoles . Une hépatotoxicité fatale a été rapportée avec l’itraconazole, le voriconazole et le posaconazole. Par conséquent, une surveillance étroite de la fonction hépatique est nécessaire chez tous les patients. Les échinocandines sont associées à peu de toxicités, ce qui en fait des agents sûrs à administrer. L’événement le plus notable, quoique rare, est une réaction liée à la perfusion induite par l’histamine Comme avec la vancomycine, cette réaction peut être soulagée. en ralentissant le débit de perfusion ou en prémédiquant avec un antihistaminique ne, comme la diphenhydramine

Conclusion

Les cliniciens ont maintenant accès à un nombre accru d’agents antifongiques; Cependant, la panacée de la thérapie antifongique reste à trouver. Par conséquent, une appréciation aiguë des propriétés associées à chaque agent antifongique est impérative dans la sélection et l’administration de la thérapie antifongique. Les différences dans la pharmacocinétique de chaque médicament unique rendent une administration efficace un défi, particulièrement donné les schémas complexes que les patients à risque d’infection fongique reçoivent en raison de leurs états pathologiques sous-jacents Les profils de toxicité jouent également un rôle majeur dans le traitement des maladies fongiques, et les différences entre les classes antifongiques, ainsi que les agents dans une classe donnée, doivent être compris Avec l’utilisation judicieuse des agents disponibles, nous sommes en mesure de traiter avec succès et en toute sécurité un nombre croissant d’infections potentiellement mortelles

Remerciements

Soutien financier Cet article a été soutenu par une subvention à l’éducation de Schering-PloughPotential conflits d’intérêts ESDA a reçu des subventions, soutien à la recherche, honoraires de consultation et honoraires de Pfizer, Astellas Pharma États-Unis, Enzon Pharmaceuticals, Merck et Schering-Plough Pfizer, Astellas Pharma US, Enzon Pharmaceuticals et Schering-Plough RL ont reçu des subventions et du soutien à la recherche de Merck, de Pfizer, d’Astellas Pharma US et d’Enzon Pharmaceuticals; a reçu des honoraires de consultation de Merck, Schering-Plough, Pfizer et Enzon Pharmaceuticals; a reçu des honoraires de Merck, Pfizer et Schering-Plough; et est sur les bureaux des orateurs payés de Merck et Astellas Pharma US JSL a reçu des honoraires et des frais de consultation de Pfizer, Astellas Pharma US et Schering-Plough et est sur les bureaux des conférenciers payés de Pfizer, Astellas Pharma US et Schering- Plough CM a reçu des subventions et du soutien à la recherche d’Ortho-McNeil; a reçu des honoraires de consultation de Wyeth Pharmaceuticals, d’Ortho-McNeil et d’Elan Pharmaceuticals; a reçu des honoraires de Pfizer et d’Ortho-McNeil; et est sur les bureaux des conférenciers payés d’Ortho-McNeil, Wyeth Pharmaceuticals, et Elan Pharmaceuticals DA a reçu des subventions et un soutien de recherche de Vicuron Pharmaceuticals, Schering-Plough, Pfizer, GlaxoSmithKline, Astellas Pharma US et Enzon Pharmaceuticals; a reçu des honoraires de consultation de Vicuron Pharmaceuticals, de Merck, de Schering-Plough, de Cytogenetics de Bristol-Myers Squibb, de Conjugon, de Pfizer et d’Astellas Pharma US; et a reçu des honoraires de Merck et Pfizer