Pharmacogénétique — et la réalité

Trente ans se sont écoulés depuis que Mike Rawlins, l’actuel président de l’Institut national d’excellence clinique (NICE), a co-écrit un livre petit mais parfaitement formé intitulé Variabilité in Human Drug Response.1 Entre-temps, nous avons assisté déclin de la pharmacologie clinique et de la montée inexorable de la médecine génomique. La médecine génomique a suscité de nombreuses attentes en ce qui concerne l’avènement de la médecine personnalisée et de la médecine personnalisée. et “ prescriptions personnalisées, ” alimenté par le rythme des progrès technologiques dans le génotypage; enthousiastes extrapolant au-delà de petites preuves de principe et d’études rétrospectives; et quelques exemples de réussites apparentes, comme le traitement du cancer du sein par le trastuzumab (Herceptin) et du VIH par l’abacavir (Ziagen). Mais la promesse de la pharmacogénétique est largement restée insatisfaite tadacip. En général, la réponse au médicament et la toxicité sont susceptibles d’être une fonction complexe de l’influence de nombreux gènes interagissant avec des facteurs environnementaux et comportementaux. Le trastuzumab n’est efficace que chez les 15 à 20% des patientes atteintes d’un cancer du sein qui répondent positivement à un test de mutation de la tumeur qui surexprime le récepteur du facteur de croissance épidermique humain (HER) -2.2 Et environ la moitié des patients blancs, hommes, séropositifs avec des variations spécifiques du gène HLA-B sont susceptibles de développer des réactions sévères à l’abacavir.3 Ces exemples restent controversés en ce qui concerne la spécificité, l’exclusivité, le coût et la fiabilité des test génétique; ils représentent également des cas où la pénétrance et la fréquence des gènes sont relativement élevées. La pharmacologie clinique extérieure, les mauvaises capacités de prescription, les interactions entre les médicaments et entre les médicaments et les herbes et le manque d’adhésion au traitement sont insuffisamment reconnus comme causes d’échec thérapeutique. Bien que les tests génétiques soient souvent considérés comme un moyen d’améliorer la conformité, ce phénomène comporte une composante comportementale notable qui est indépendante des médicaments et des maladies4. Étant donné que les facteurs génétiques doivent être mis en perspective, le défi consiste maintenant à rassembler projets multidisciplinaires et multicentriques visant à évaluer la valeur clinique et économique réelle des tests génétiques prédictifs en pharmacothérapie. Cela coïncide avec l’aube nouvelle de la recherche clinique inaugurée par l’échec perçu du développement de nouveaux médicaments et une récente série de documents de position.5,6 Alors que l’industrie pharmaceutique semble en grande partie prendre un «attendre et voir»; attitude à l’égard des solutions de traitement ciblées par opposition à la traditionnelle “ taille unique ” approche, le ministère de la Santé du Royaume-Uni a pris l’initiative de demander des propositions de recherche pour le développement de tests génétiques pour les traitements médicamenteux existants qui ont plus de 50% de chances d’atteindre le lit dans cinq ans. C’est peut-être un défi de taille, mais il attire l’attention sur les principales exigences pour évaluer la rentabilité potentielle des stratégies pharmacogénétiques pour aider les fournisseurs de soins de santé. Plusieurs caractéristiques principales qui amélioreront la rentabilité des tests pharmacogénétiques ont été proposées7. comprennent des conséquences cliniques ou économiques graves qui peuvent être évitées par l’utilisation d’un test, la difficulté de suivre la réponse médicamenteuse par les méthodes actuelles, l’absence d’un médicament alternatif avec un profil thérapeutique et un prix équivalents, l’existence d’une association bien établie entre génotype et phénotype, la disponibilité d’un test génétique rapide et peu coûteux, et une fréquence relativement élevée du gène variant. Le tableau énumère quelques exemples de fruits relativement faibles en ce qui concerne l’évaluation prospective, bien qu’avec des degrés divers de concordance avec ces critères. Un exemple récent du développement d’un algorithme de dosage prédictif incorporant des tests génétiques a montré que 39% de la variance de la dose d’entretien de la warfarine pouvait être expliquée par une combinaison de facteurs génétiques, cliniques et démographiques.8 L’utilisation de l’algorithme réduit de moitié le risque de réactions indésirables aux médicaments. Un raffinement supplémentaire du modèle pourrait conduire à une amélioration rentable de l’utilisation de la warfarine. Tableau 1Exemples d’enzymes et de récepteurs polymorphes, de médicaments affectés et de réponses indésirables qui pourraient être évités ou réduits par des tests génétiquesDans le traitement de maladies complexes telles que le cancer et l’hypertension, et dans la prédiction de réactions médicamenteuses indésirables en général, la science n’a pas avancé beaucoup au-delà de l’approche de pêche ou de tournage de pierre pour identifier des combinaisons importantes de déterminants génétiques de la réponse aux médicaments. En conséquence, dans ces domaines, à l’exception de l’utilisation de marqueurs génétiques tumoraux, la promesse de tests prédictifs relativement simples risque d’être beaucoup plus tardive. Plusieurs critères peuvent être proposés pour la conduite d’études prospectives. développer des tests génétiques prédictifs de la réponse aux médicaments. Les gènes candidats majeurs doivent être bien documentés comme étant fonctionnellement pertinents et doivent couvrir tous les aspects de la pharmacologie et de la toxicologie (récepteurs, enzymes, transporteurs, immunomodulateurs). La possibilité d’une variation globale et régionale significative des gènes pertinents devrait être abordée. Les facteurs démographiques et environnementaux (par exemple, les interactions médicamenteuses) doivent également être considérés comme des covariables. L’exposition aux médicaments et la conformité doivent être évaluées rigoureusement afin de réduire le bruit et la toxicité. dans les données. L’étude devrait avoir une puissance suffisante, en supposant que les statisticiens peuvent convenir de méthodes pour évaluer les effets de plusieurs gènes. Une fois qu’un modèle prédictif avec des données provenant d’un ensemble initial de patients est développé, cela devrait être testé prospectivement dans un autre ensemble. Une analyse coûts-avantages professionnelle devrait être incluse. Les contraintes potentielles sur la promesse de prescriptions précises incluent les questions éthiques et raciales générales 9, les désincitations à l’investigation clinique imposées par l’inflation récente dans la paperasse associée, les coûts impliqués pour obtenir l’approbation éthique et réglementaire, considérations sur l’acceptation des tests génétiques par les patients et les médecins.10 Des coûts supplémentaires peuvent survenir dans les pays où les soins de santé ne sont pas gratuits au moment de la livraison. Historiquement, les méthodes de prédiction des réponses aux médicaments, telles que le profilage de la rénine et le phénotypage des acétylateurs, ont été très peu appliquées au Royaume-Uni. Le génotypage peut être différent? Le temps, comme toujours, nous le dira. | Fr | Frank Holmes