Pathogenèse de la mucormycose

La mucormycose est une infection potentiellement mortelle qui survient chez les patients immunodéprimés à cause de l’acidocétose diabétique, de la neutropénie, de la transplantation d’organes et / ou de l’augmentation des taux sériques de fer. En raison de la prévalence croissante du diabète sucré, du cancer et de la transplantation d’organes Malgré une thérapie agressive, qui inclut le débridement chirurgical défigurant et souvent un traitement antifongique toxique, le taux global de mortalité est élevé. De nouvelles stratégies pour prévenir et traiter la mucormycose sont urgentes. Comprendre la pathogenèse de la mucormycose et de l’hôte Dans ce supplément, nous passons en revue les connaissances actuelles sur les traits de virulence utilisés par l’agent étiologique le plus commun de la mucormycose, Rhizopus oryzae. Parce que les patients avec des niveaux sériques élevés de fer disponible sont suscepteur unique Ces infections sont hautement angioinvasives, l’accent est mis sur la capacité de l’organisme à acquérir le fer de l’hôte et sur ses interactions avec les cellules endothéliales qui tapissent les vaisseaux sanguins. Plusieurs stratégies thérapeutiques prometteuses dans les stades précliniques sont identifiées.

La mucormycose est une infection causée par des champignons appartenant à l’ordre des Mucorales Rhizopus oryzae est l’organisme le plus couramment isolé chez les patients atteints de mucormycose et est responsable de ~% de tous les cas de mucormycose Les principaux facteurs de risque de mucormycose comprennent le diabète sucré incontrôlé dans l’acidocétose, d’autres formes d’acidose métabolique, traitement avec corticostéroïdes, transplantation d’organes ou de moelle osseuse, neutropénie, traumatismes et brûlures, troubles hématologiques malins, et traitement par la déféroxamine chez les patients hémodialysés [,,] En raison de la prévalence croissante du diabète sucré Malheureusement, malgré le débridement chirurgical défigurant et la thérapie antifongique d’appoint, le taux global de mortalité pour la mucormycose reste>%, et il se rapproche d’une transplantation d’organe dans la population américaine vieillissante. % chez les patients avec une maladie disséminée ou ceux avec persisten t neutropénie Des stratégies clairement nouvelles pour prévenir et traiter la mucormycose sont urgemment nécessaires, et de telles stratégies peuvent être facilitées par une compréhension claire de la pathogenèse de la maladie.

DÉFENSE DE L’HÔTE CONTRE LA MUCORMYCOSE

Les données cliniques et expérimentales démontrent clairement que les personnes dépourvues de phagocytes ou ayant une fonction phagocytaire altérée sont plus à risque de mucormycose. Par exemple, les patients gravement neutropéniques présentent un risque accru de mucormycose. En revanche, les patients atteints du SIDA ne semblent pas courir un risque accru de mucormycose. Ces résultats suggèrent que les neutrophiles, mais pas nécessairement les lymphocytes T, sont essentiels pour inhiber la prolifération des spores fongiques. En outre, les phagocytes mononucléaires et polymorphonucléaires des hôtes normaux tuent Mucorales par la génération de métabolites oxydatifs et de peptides cationiques, les défensines Une étude récente a montré que l’exposition des neutrophiles aux hyphes R oryzae entraîne une régulation positive de l’expression des récepteurs Toll-like et une expression génique pro-inflammatoire robuste avec induction rapide des gènes liés à la voie NF-κB En présence d’hyperglycémie et de faible Le pH, qui est trouvé dans les patients avec acidocétose diabétique DKA , les phagocytes sont dysfonctionnels et ont une altération de la chimiotaxie et une destruction intracellulaire déficiente par des mécanismes oxydatifs et non oxydatifs En accord avec ces observations cliniques, l’inhalation de sporuciospores Mucorales par des animaux immunocompétents n’entraîne pas de mucormycose En revanche, les corticostéroïdes immunodéprimés En outre, la capacité des sporangiospores inhalées à germer et à former des hyphes chez l’hôte est essentielle pour établir l’infection. Bien que les macrophages alvéolaires pulmonaires prélevés sur les poumons des souris immunocompétentes puissent ingérer et inhiber En revanche, les macrophages alvéolaires pulmonaires des souris immunodéprimées sont même incapables d’empêcher la germination des sporangiospores in vitro ou après une infection intranasale . Les macrophages broncho-alvéolaires ont une capacité limitée à tuer l’organisme in vitro. En outre, la dysfonction phagocytaire seule ne peut pas expliquer l’incidence élevée de mucormycose chez les patients atteints d’acidocétose diabétique, car l’incidence de la mucormycose chez ces patients est plus élevée que chez les patients atteints d’acidocétose diabétique. Par conséquent, Mucorales doit posséder des caractéristiques de virulence uniques qui permettent à l’organisme d’exploiter l’état unique de l’immunosuppression et des troubles physiologiques observés dans ce sous-ensemble de patients voir ci-dessousLa barrière cutanée représente une défense de l’hôte contre la mucormycose cutanée Les agents de la mucormycose sont généralement incapables de pénétrer dans la peau intacte. Cependant, les brûlures, les perturbations traumatiques de la peau et la macération persistante de la peau permettent à l’organisme de pénétrer plus profondément dans la peau. tissus Ces organi Le sms pourrait provenir de l’implantation traumatique de sols ou d’eaux contaminés, par exemple, les épidémies après des catastrophes naturelles, comme cela a été le cas après le tsunami en Indonésie et après les tornades destructrices survenues à Joplin, Missouri, en juin. En outre, la mucormycose peut même être introduite par un accès direct, comme on l’a vu avec l’utilisation de dépresseurs de langue contaminés chez les nouveau-nés ou l’utilisation d’applicateurs en bois contaminés utilisés pour mélanger les médicaments administrés aux patients immunodéprimés Ces cas illustrent un changement alarmant dans les cas de mucormycose à partir d’infections principalement acquises dans la communauté à des infections nosocomiales chez les hôtes réceptifs.

ABSORPTION DE FER ET PATHOGENÈSE DE LA MUCORMYCOSE

Cette stratégie évite l’effet toxique du fer libre Cette stratégie de limitation de la disponibilité en fer est également un mécanisme majeur de défense de l’hôte contre les microbes et contre les mucorales en particulier, car R oryzae croît mal dans le sérum normal sauf le fer exogène. L’observation clinique selon laquelle les patients atteints d’acidocétose diabétique sont particulièrement sensibles à la mucormycose justifie le rôle de l’absorption du fer dans la pathogenèse de la maladie. Les patients atteints d’acidocétose diabétique ont des niveaux élevés de fer libre dans leur sérum. R oryzae à pH acide – mais pas à pH alcalin – De plus, l’ajout de fer exogène au sérum a permis à R oryzae de croître abondamment en conditions acides mais pas à pH ≥ Enfin, les conditions acides simulées ont diminué la capacité de fixation du fer chez des volontaires sains, suggérant que l’acidose en soi perturbe la capacité de la transferrine à se lier au fer, probablement par le proton Comme preuve de principe, des données animales ont montré que les souris atteintes d’acidocétose diabétique étaient protégées contre l’infection par R oryzae par l’administration de chélateurs du fer, tels que le défériprone et le déférasirox , qui ne sont pas utilisés par les Mucorales comme xénosidérophores. Par exemple, une étude a montré que les espèces Cunninghamella bertholletiae et Mucor présentent des concentrations inhibitrices et fongicides minimales de déférasirox plus élevées que les espèces de Rhizopus Une autre observation clinique met en évidence le rôle central de la disponibilité du fer hôte dans patients prédisposés à la mucormycose Les patients dialysés qui sont traités avec le chélateur du fer déféroxamine sont également particulièrement sensibles à une forme mortelle de mucormycose Le sidérophore bactérien, la déféroxamine, prédispose les patients à l’infection Rhizopus en agissant comme xénosidérophore Déféroxamine bandes de fer ferrique de transferrin et attache je Le fer est transporté intracellulairement par une réduction active de la forme ferrique dans la forme ferreuse plus soluble En accord avec ces résultats, l’administration de déféroxamine aggrave la survie chez les cobayes infectés par Rhizopus mais pas chez les En outre, des études in vitro d’absorption de fer radiomarqué à partir de déféroxamine dans le sérum montrent que Rhizopus est capable d’incorporer -plier et -plier plus de fer que l’Aspergillus fumigatus et C albicans, respectivement Enfin, un facteur de risque majeur de mucormycose en transplantation comprend le syndrome myélodysplasique sous-jacent qui prédispose probablement les patients à la maladie à cause de la surcharge en fer due aux transfusions sanguines répétées Les champignons peuvent obtenir du fer de l’hôte en utilisant des perméases de fer de haute affinité. poids chélateurs de fer sidérophores Les perméases de fer de haute affinité sont présentes dans les champignons dans le cadre d’un rouge Système contenant des réductases superficielles redondantes qui réduisent le fer dans la forme ferreuse la plus soluble Le fer ferreux réduit généré par la réductase de surface est à son tour capturé par un complexe protéique constitué d’une oxydase multicopper et d’une perméase ferreuse Le projet de séquençage du génome En effet, des données récentes montrent que le gène codant pour la fer perméase à haute affinité FTR est exprimé par R oryzae pendant l’infection murine et l’inhibition de l’expression du gène FTR par l’ARN-I, ou la réduction de Le nombre de copies FTR par perturbation génétique réduit la virulence du champignon dans les modèles animaux de mucormycose Importance, immunisation passive avec des souris immuno-résistantes au sérum anti-Ftrp avec l’acidocétose diabétique Ainsi, FTR est un facteur de virulence R oryzae, et l’immunothérapie passive anti-Ftrp représente une stratégie prometteuse pour améliorer les résultats de la mucormycose mortelleRhizopus est connu pour sécréter La rhizoferrine, un sidérophore appartenant à la famille des polycarboxylates Ce sidérophore fournit du fer à Rhizopus par le biais d’un processus dépendant du récepteur, dépendant de l’énergie À cet égard, le projet de séquençage du génome de R oryzae Cependant, on ne sait pas actuellement si la rhizoferrine transporte le fer par libération de fer extracellulaire ou si le sidérophore est internalisé avant de libérer du fer dans le cytoplasme. On sait que la rhizoferrine est inefficace pour obtenir du fer à partir de fer. sérum ; par conséquent, la contribution des sidérophores endogènes de l’organisme à sa virulence chez un hôte mammifère sera probablement minime. Le manque de capacité rhizoferrine à prendre le fer à partir du sérum est également mis en évidence par l’adaptation de l’organisme aux xénosidérophores, tels que la déféroxamine. plus efficace pour obtenir du fer de l’hôte

Tableau Gènes de Rhizopus oryzae supposés être impliqués dans l’assimilation du fer Gènes apparentés au métabolisme Fer Cadre de lecture ouvert Système réducteur Reductases ferriques ROG_ ROG_ ROG_ Oxydes de cuivre ROG_ ROG_ ROG_ ROG_ ROG_ ROG_ Permease de haute affinité ROG_ Siderophore permeases ROG_ ROG_ ROG_ ROG_ ROG_ ROG_ ROG_ ROG_ ROG_ ROG_ ROG_ ROG_ ROG_ Absorption à partir de l’hème oxygénase ROG_ ROG_ SreA ROG_ Ferritin ROG_ ROG_ Gènes liés au métabolisme du fer Système de lecture ouvert Système réducteur Reductases ferriques ROG_ ROG_ ROG_ Oxydes de cuivre ROG_ ROG_ ROG_ ROG_ ROG_ ROG_ Permease de haute affinité ROG_ Siderophore permeases ROG_ ROG_ ROG_ ROG_ ROG_ ROG_ ROG_ ROG_ ROG_ ROG_ ROG_ ROG_ ROG_ Absorption à partir de l’hème oxygénase ROG_ ROG_ SreA ROG_ Ferritine ROG_ ROG_ Ces gènes ont été identifiés à partir de Initiative de séquençage du génome fongique au Broad Institute http: //www.broadinstitute.org/annotation/generome/ rhizopus_oryzae / MultiHomehtmlView Un troisième mécanisme par lequel les champignons peuvent obtenir du fer de l’hôte est l’utilisation de l’hème Le projet du génome de Rhizopus a révélé des homologues du Ces homologues de R oryzae peuvent permettre à R oryzae d’obtenir du fer provenant de l’hémoglobine hôte et pourraient expliquer la nature angioinvasive de R oryzae D’intérêt, nous avons trouvé que R oryzae qui avait un nombre réduit de copies de FTR avait aussi une croissance retardée sur les milieux avec hème Par conséquent, FTR dans R oryzae peut agir comme une perméase membranaire cytoplasmique qui facilite l’absorption de l’hème intracellulaire, qui est suivie par la libération de fer ferrique par dégradation avec hème oxygénases intracellulaire D’autres gènes susceptibles d’être impliqués dans la capacité de R oryzae à le ferraillage comprend SreA, un régulateur transcriptionnel qui a été décrit dans A fumigatus pour être adapté à l’am disponibilité du fer , et orthologues probablement codant pour la ferritine nécessaire au stockage intracellulaire du fer. La figure montre les mécanismes d’absorption du fer susceptibles d’être actifs au cours de la mucormycose.

Figure Vue largeTélécharger les mécanismes d’absorption du fer par Mucorales pendant la mucormycose A, En raison de la nature angioinvasive de la maladie, l’hème H est susceptible de représenter une source de fer pour le champignon envahisseur, qui absorbe l’hème intracellulaire ou dépouille le fer ferrique de l’hème par l’action du système réductase-perméase Si l’hème est transporté intracellulaire, le fer ferrique est obtenu par l’action de l’hème oxygénase dans le cytoplasme B. Chez les patients atteints d’acidocétose, le déplacement du fer ferrique Fe par la protonine T augmente la disponibilité de fer, qui est transportée intracellulairement par le système réductase-perméase C, la déféroxamine D chélate directement le fer de la transferrine, résultant en ferrioxamine fer-déféroxamine complexe Le champignon libère alors le fer ferreux de la ferrioxamine par réduction à la surface cellulaire Dans tous les cas, le fer transporté à travers la membrane cellulaire par le complexe FTR de cuivre oxydase-fer FSTFigure View largeTélécharger la diapositive En raison de la nature angioinvasive de la maladie, l’hème H est susceptible de représenter une source de fer pour le champignon envahisseur, qui absorbe l’hème par voie intracellulaire ou dépouille l’hème de l’hème par l’action des mécanismes proposés par les mucucales. du système réductase-perméase Si l’hème est transporté intracellulaire, le fer ferrique est obtenu par l’action de l’hème oxygénase dans le cytoplasme B. Chez les patients atteints de DKA, le déplacement du fer ferrique Fe par le proton H de la transferrine T augmente la disponibilité du fer, qui est transportée par voie intracellulaire par le système réductase-perméase C, la déféroxamine D directement chélate le fer de la transferrine, résultant en ferrioxamine fer-déféroxamine complexe Le champignon libère alors le fer ferreux de la ferrioxamine par réduction à la surface cellulaire Dans tous les cas, le fer est transporté membrane cellulaire par le complexe cuivre oxydase-fer perméase FTR

INTERACTIONS HÔTE-PATHOGÈNE

Les infections à mucormycose sont caractérisées par une angioinvasion extensive qui aboutit à une thrombose vasculaire et à une nécrose tissulaire subséquente. La nécrose ischémique des tissus infectés peut empêcher l’administration de leucocytes et d’agents antifongiques aux foyers d’infection. Cette angioinvasion contribue probablement à la capacité hématogène de l’organisme. Par conséquent, la compréhension des mécanismes par lesquels ces processus se produisent peut conduire à une nouvelle étape dans la stratégie pathogénique de R oryzae. Par conséquent, la lésion et la pénétration des cellules endothéliales ou des protéines de la matrice extracellulaire qui tapissent les vaisseaux sanguins Une étude antérieure a montré que R oryzae peut adhérer à la matrice extracellulaire laminine et le collagène de type IV Nous avons constaté que les souches R oryzae adhèrent aux cellules endothéliales de la veine ombilicale humaine in vitro et envahissent ces cellules par endocytose induite Endocytosed R oryzae endommage endo Plus récemment, la protéine GRP régulée par le glucose a été identifiée pour agir comme un récepteur qui intervient dans la pénétration et l’endommagement des cellules endothéliales par Mucorales GRP aussi connu comme BiP / HSPA a été découvert comme une protéine cellulaire induite par la famine du glucose C’est un membre de la famille des protéines HSP qui est principalement présente dans le réticulum endoplasmique. Il fonctionne comme un chaperon majeur impliqué dans de nombreux processus cellulaires, y compris les protéines. pliage et assemblage, marquage des protéines mal repliées pour la dégradation des protéosomes , régulation de l’homéostasie du calcium et capteur du stress du réticulum endoplasmique Malgré sa fonction principale comme protéine chaperon cellulaire, des études récentes ont rapporté la translocation d’une fraction de GRP au surface cellulaire dans une variété de cellules Il est intéressant que les concentrations élevées de glucose et de fer compatibles avec ceux non Les souris avec DKA avaient une susceptibilité accrue à la mucormycose et avaient une expression accrue de GRP dans les sinus, les poumons et les cerveaux, comparées à celles des cellules endothéliales. Remarquez que les sérums immun anti-GRP protégeaient les souris atteintes d’acidocétose diabétique Bien que l’on ignore actuellement si le sérum immun anti-GRP peut protéger l’hôte neutropénique contre la mucormycose, ces observations apportent un nouvel éclairage sur la sensibilité unique des patients atteints d’acidocétose diabétique. mucormycose et pourrait fournir une base pour de nouvelles interventions thérapeutiques. Comme la plupart des champignons, par exemple, A fumigatus, qui sont non pathogènes chez les mouches Drosophila melanogaster, Mucorales infectent et détruisent rapidement les mouches sauvages Profilage d’expression du génome entier chez les mouches sauvages après infection par R oryzae, comparé à A fumigatus, a identifié des gènes régulés négativement par R oryzae qui agissent reconnaissance des pathogènes, défense immunitaire, réponse au stress, détoxification, métabolisme des stéroïdes ou réparation tissulaire

AUTRES FACTEURS DE VIRULENCE PUTATIVE

Certaines espèces de Rhizopus, en particulier R microsporus et R chinensis , sont connues pour leur capacité à produire la mycotoxine rhizoxine, un métabolite antimitotique polycétide macrocyclique. Des études récentes ont démontré que la rhizoxine n’est pas biosynthétisée par Rhizopus, mais plutôt par une bactérie intracellulaire symbiotique. du genre Burkholderia On sait depuis longtemps que la rhizoxine est cruciale pour la stratégie pathogène des plantes de Rhizopus, mais elle ne semble pas jouer un rôle important dans la maladie des mammifères. Les organismes qui ont été rendus exempts de bactéries par le traitement par la ciprofloxacine ou Les autres facteurs de virulence putatifs comprennent la capacité de Rhizopus à sécréter des enzymes lytiques, y compris les protéases aspartiques De plus, les espèces de Rhizopus ont une activité active. système de cétone réductase, qui peut être un facteur de virulence supplémentaire en augmentant la croissance dans l’aci Dic et environnement riche en glucose vu dans les états acido-cétoniques A ce jour, aucun de ces facteurs de virulence potentiels ne s’est avéré essentiel pour le développement de la mucormycose. Finalement, une étude a démontré que Mucorales acquiert une virulence accrue et transitoire dans les modèles infectieux. Voriconazole Bien que l’étude n’ait pas exploré le mécanisme par lequel l’exposition au voriconazole augmente la virulence des Mucorales, elle peut expliquer l’apparition de mucormycose chez les patients atteints de malignité hématologique sous prophylaxie par le voriconazole Différences de virulence entre espèces l’ordre des Mucorales peut également fournir un aperçu du répertoire complexe des facteurs de virulence causant une maladie invasive agressive chez certaines espèces et une mortalité peu fréquente chez d’autres, malgré l’omniprésence environnementale Cunninghamella bertholettiae présente les taux de mortalité les plus élevés parmi les cas d’infection à Mucorales. Les autres facteurs, tels que la thermotolérance différentielle et le taux de germination à l’interface des macrophages alvéolaires pulmonaires, peuvent également contribuer aux différences interspécifiques. en virulence

DIRECTIONS FUTURES

L’extension logique des observations des rôles des principaux facteurs de virulence, comme l’utilisation du fer par R oryzae, consiste à développer des stratégies thérapeutiques qui se traduiront par des essais cliniques interventionnels. Ces essais cliniques nécessitent beaucoup de temps et d’efforts pour concevoir, mettre en œuvre et analyser Les avantages possibles des interventions qui compléteraient les thérapies existantes seraient profonds pour les patients atteints de mucormycose

Remarques

Remerciements

Nous aimerions dédier ce manuscrit à Henry Schueller, l’enfant héroïque qui est mort de cette infection dévastatrice, et à ses parents qui continuent à se battre pour un remède.

Aide financière

Ce travail a été soutenu en partie par les subventions du service de santé publique des États-Unis R AI et R AI à A S I

Supplément de parrainage

Cet article a été publié dans le cadre d’un supplément intitulé «Avancées contre la mucormycose: un hommage à la mémoire et le courage de Hank Schueler», parrainé par le Henry Schueler & amp; Fondation

Conflits d’intérêts potentiels

A S I a reçu des subventions de Astellas Pharma US, Enzon, Gilead, Merck, Pfizer, NovaDigm Therapeutics et Novartis et est actionnaire de NovaDigm Therapeutics et Spectral Platforms B S a reçu une subvention de Gilead, Astellas Pharma US et Novartis; a été consultant pour Merck, Pfizer, Arpida, Theravance, les sciences de la vie avancées, Basilea, The Medicines Company, Novo Nordisk, Novartis et Cerexa; est un actionnaire de NovaDigm Therapeutics TW a fourni des consultations à Novartis, à Trius, à iCo Therapeutics, à Vestagen, à Sigma Tau et à Drais Pharmaceuticals et a reçu des subventions de Novartis et Astellas Pharma US, Inc. DPK a reçu des subventions et des honoraires de Schering-Plough , Pfizer, Astellas Pharma US Inc, Enzon Pharmaceuticals et MerckAll auteurs ont soumis le formulaire ICMJE pour la divulgation des conflits d’intérêts Conflits potentiels que les éditeurs considèrent pertinents pour le contenu du manuscrit ont été divulgués