Nouvelle infection à poxvirus chez les patients des États-Unis

Le nouveau poxvirus décrit ici peut infecter l’homme et peut être associé à un contact équin. Il provoque une infection qui semble imiter les symptômes et l’évolution clinique typiques des infections à poxvirus non disséminées, associées à une lésion telles que celles causées par les parapoxvirus.

Contexte Certaines infections à poxvirus humaines peuvent être contractées par transmission zoonotique. Nous rapportons une infection à poxvirus inconnue chez des patients dont les patients étaient immunocompromis; Les patients ont été interrogés et les informations cliniques ont été extraites des dossiers médicaux des patients. Des biopsies des lésions cutanées ont été recueillies chez les deux patients pour l’histopathologie, l’immunohistochimie et l’analyse en microscopie électronique à transmission. Les tests de réaction en chaîne par polymérase “Pan-pox et haute guanine-cytosine” ont été effectués sur des échantillons d’amplicon de patients, d’animaux et d’environnement. l’ADN viral a été utilisé pour l’identification des agents et l’analyse phylogénétiqueRésultats Les spécimens des deux cas humains ont révélé un nouveau poxvirus L’agent partage% de similarité avec les virus du genre Parapoxvirus et% avec ceux du genre Molluscipoxvirus mais est suffisamment divergent pour résister à la classification. Conclusions: Ce rapport rappelle que les poxvirus doivent être pris en compte dans les infections humaines cutanées, en particulier chez les sujets ayant une exposition de basse-cour connue. L’évolution clinique des patients était similaire à celle des poxvirus. infections par le parapoxvirus, et la source de ce virus est actuellement inconnue mais présumée être zoonotique. Ce rapport démontre également l’importance d’une approche globale du diagnostic des infections humaines causées par des agents pathogènes inconnus auparavant.

poxvirus, infection de la peau, parapoxvirus, immunodéprimé, imiquimodFour les poxvirus contiennent des espèces qui infectent les humains: Orthopoxvirus, Parapoxvirus, Yatapoxvirus et Molluscipoxvirus Variole virus l’agent étiologique de la variole et le virus molluscum contagiosum sont principalement pathogènes humains, alors que les autres poxvirus La peau est la principale porte d’entrée pour la plupart des poxvirus Ces virus sont épithéliotropes et produisent des lésions qui progressent à travers des stades bien décrits sur plusieurs semaines Les lésions peuvent être limitées à des sites corporels spécifiques, comme dans le cas des poxvirus. infections parapoxvirus ou généralisées comme on le voit dans certaines infections à orthopoxvirus comme la variole et le monkeypoxL’humanite à poxvirus zoonotiques survient à la suite d’un contact direct ou indirect par des vecteurs avec des animaux infectés Ces infections sont habituellement spontanément résolutives mais peuvent être prolongées et impliquer des modalités de traitement variées. chez les individus immunodéprimés iduals, comme démontré dans ce rapport de cas

Les rapports de cas

Patient

En novembre, une femme âgée de l’est du Tennessee a développé une macule érythémateuse sur sa joue droite. Elle a subi une transplantation cardiaque orthotopique et a été maintenue sous tacrolimus et mycophénolate-mofétil. En novembre, la lésion sur la joue a pris de l’ampleur et une nouvelle macule. La lésion était prurigineuse et douloureuse. Le patient présentait une lymphadénopathie cervicale droite mais pas de fièvre. En novembre, le patient a consulté un médecin local pour enfants. L’histopathologie a révélé des ballonnements de kératinocytes avec des inclusions éosinophiles cytoplasmiques suggérant une infection à poxvirus. Le dermatologue a prescrit de l’acyclovir topique et oral et de la minocycline par voie orale. En novembre, le patient a réintégré l’hôpital et l’a soumis à un examen dermatopathologique. à son dermatologue pour la récurrence de la lésion de la tempe droite et le développement de lésions faciales additionnelles, qui suivaient la même progression que les lésions antérieures. Le dermatologue l’a alors référée à un spécialiste des maladies infectieuses pédiatriques. Le lendemain, lors de la consultation, des lésions faciales à différents stades de progression ont été notées. Le médecin a demandé l’aide des CDC pour la confirmation en laboratoire d’une infection présumée à poxvirus. En décembre, l’examen du patient a révélé une progression de la dose de 0,5 mg d’imiquimod administrée trois fois par jour. lésion sur la glabelle et nouvelles lésions sur le menton La croûte recouvrant le nodule le plus ancien sur la joue se séparait de la peau sous-jacente Figure A Figure Voir grandTélécharger la diapositive A, nodules faciaux gros à cm sur le patient environ semaines après le développement des lésions B, lésions du patient mois après l’excision et la cryothérapie C, Marble- Lésion du patient dans l’espace entre l’index droit et le pouce du patient environ semaines après l’apparition de la lésion D, Lésion du patient semaines après l’excision et la cautérisationFigure Voir grandTélécharger la diapositive , Lésions du patient plusieurs mois après l ‘excision et cryothérapie C, Lésion de la taille du marbre dans l’ espace entre l ‘index droit et le pouce du patient environ semaines après l’ apparition de la lésion D, Lésion du patient semaines après excision et cautérisation L’imiquimod pendant des semaines, les lésions existantes ont progressé En décembre, le patient est retourné chez le dermatologue, qui a excisé les plus gros nodules et enlevé les plus petites lésions par cryothérapie Le dermatologue a arrêté l’imiquimod pour réduire le risque de cicatrisation Quatre mois après l’excision et subi une thérapie au laser pour atténuer les cicatrices Quatorze mois plus tard, seulement minime scarr Le patient possédait et soignait un cheval, qui était gardé dans une étable avec d’autres chevaux, un hinny, des chiens, des chats et des poulets. Le patient travaillait dans cette étable depuis des années et manipulait régulièrement du foin, du fumier animal. et des aliments pour animaux et des œufs de poule collectés Aucun de ces animaux ne présentait de membrane muqueuse ou de lésions cutanées. Ces antécédents d’exposition à long terme à un environnement stable couplé au résultat pathologique initial d’une infection à poxvirus conduisaient à suspecter que le patient était infecté. parapoxvirus La patiente n’a signalé aucun contact avec de petits ruminants, des bovins, des rongeurs ou d’autres animaux sauvages. Elle n’a eu aucun voyage récent ou exposition à des individus présentant des lésions cutanées prolifératives ou vésiculaires.

Patient

En avril, une femme immunocompétente de l’ouest du Missouri a présenté à son médecin un nodule de la taille d’un marbre dans l’espace entre l’index et le pouce droit. Elle avait une lymphadénopathie axillaire droite mais elle était afebrile. Dans le nord de la Tanzanie, une mission philanthropique prodiguait des soins aux ânes et aux chiens En mars, la patiente a subi une brûlure de la main droite sur le site de la lésion tout en immobilisant un âne. Le lendemain, le patient a secouru un autre âne. trou au cours duquel ses mains ont été submergées dans de l’eau trouble En mars, la patiente est retournée aux États-Unis et a remarqué une petite papule sur le site de l’abrasion. En mars, la papule s’était développée en nodule. adressé à un spécialiste des maladies infectieuses et à un dermatologue Le dermatologue a excisé la lésion pour une évaluation dermatopathologique et la zone a été cautérisée Crème Neosporine topique au besoin et des jours de doxycycline orale et de lévofloxacine ont été prescrits pour le patient. Le lendemain de l’excision, la patiente a présenté un gonflement douloureux du bras droit compatible avec la cellulite; Tous les symptômes ont disparu après trois semaines après l’excision, le patient a rapporté la disparition de la lésion cutanée. Figure D L’histopathologie a montré des inclusions éosinophiles suggérant une infection par le poxvirus et une colonisation bactérienne de surface Le dermatologue a demandé l’aide du CDC pour confirmation en laboratoire. La patiente s’est rappelée avoir vu des plaies sur certains garrots et jambes de l’âne. La patiente faisait partie d’un groupe de volontaires et aucun de ses collègues n’a développé de lésions. Aux États-Unis, le patient possédait des chiens, des chats, et un cheval Le cheval a été gardé dans une étable à proximité et le patient a vu son cheval mois avant le voyage Aucun de ces animaux avait des lésions visibles

Méthodes

Spécimens cliniques

Un échantillon de peau FFPE fixé au formol et inclus en paraffine de chaque patient a été examiné par histopathologie, immunohistochimie IHC, microscopie électronique à transmission TEM, et dosages moléculaires.

Histopathologie, Immunohistochimie et TEM

Des coupes d’épaisseur micrométrique ont été réalisées à partir de spécimens de biopsie FFPE et colorées avec de l’hématoxyline et de l’éosine IHC pour le parapoxvirus en utilisant une technique de phosphatase immunoalcaline. Les anticorps antiparapoxvirus utilisés étaient un anticorps polyclonal de mouton anti-orf virus et un anticorps polyclonal anti-stomatite populaire. connus pour présenter une réaction croisée avec orf Les sections FFPE des deux patients ont été déparaffinées dans le xylène et incorporées pour la TEM à section mince comme décrit précédemment

Dosages de réaction en chaîne de la polymérase

La PCR pan-pox est une combinaison de tests basés sur la teneur en GC guanine-cytosine: une PCR à faible GC pour la détection de l’ADN de l’orthopoxvirus. et une PCR à haute teneur en GC pour la détection spécifique de l’ADN de molluscipoxvirus et de parapoxvirus Les séquences d’amplicon du test de PCR à haute teneur en GC ont été utilisées pour l’identification de virus et l’analyse phylogénétique

Échantillonnage animal et environnemental

En décembre, des prélèvements oraux ont été effectués sur des animaux en contact avec le patient. Les animaux ont été inspectés et aucune lésion visible compatible avec les infections à poxvirus n’était détectée à la lumière du second cas. En mai, à la ferme où le patient a travaillé. Au cours de l’enquête sur le terrain, des entretiens ont été menés avec le propriétaire et le vétérinaire afin de déterminer l’origine, les mouvements et les antécédents médicaux des animaux sur le terrain. un examen physique approfondi a été effectué chez tous les animaux domestiques présents dans l’environnement de l’étable, et des écouvillons oraux et des écouvillons d’irrégularités cutanées, des croûtes, des cicatrices et des blessures ont été obtenus chez les animaux; des écouvillons de fomites ont été obtenus sur des parois, des surfaces, des brides ayant un contact probable avec la muqueuse buccale des équidés; Des prélèvements oraux ont été prélevés en mai chez les animaux du patient. Tableau des prélèvements d’animaux et d’environnement collectés. L’ADN a été extrait de tous les écouvillons à l’aide du kit BioRobot EZ Qiagen selon le prétraitement modifié. protocole décrit précédemment, et les échantillons ont été testés en utilisant le PCR pan-pox Tableau Echantillonnage des animaux ayant eu un contact fréquent avec les patients et liste des surfaces / vecteurs passifs prélevés à la ferme et du cheval stable Echantillon Emplacement / Animal du site / Fomite Non Type de spécimen Nombre de spécimens Commentaires Patient Farm Horses Ecouvillons, croûtes cutanées, prélèvements de lésion et sang / sérum Des échantillons cliniques ont été prélevés sur tous les animaux de la ferme en décembre et en mai Hinny Ecouvillons buccaux et lésion écouvillons Chat domestique Écouvillons buccaux et lésionnels Le chat avait de fréquents contacts avec des rongeurs. Les poulets ont été amenés au mois de la ferme avant l’apparition des symptômes du patient Accueil du patient Chiens Tampons buccaux Chats Tampons buccaux Maison de l’ami Chiens Tampons buccaux Chats Ecouvillons buccaux Étalage des animaux Murs Fenêtres Mangeoires et abreuvoirs Écouvillons Des rayures ont été observées sur le mur, ce qui indique un contact fréquent avec les animaux. Pièces d’attelage Brides et harnais Écouvillons Écurie Stable Écouvillons oraux Le cheval était logé dans une écurie avec d’autres chevaux Maison du patient Chiens Écouvillons oraux Chats Écouvillons oraux Échantillonnage du patient Lieu / Site Animal / Fomite Non Type de spécimen Nbre de spécimens Commentaires Chevaux à la ferme Patients Écouvillons buccaux, croûtes cutanées, prélèvements de lésions et sang / sérum Des prélèvements cliniques ont été effectués sur tous les animaux de la ferme en décembre et en mai Hinny Ecouvillons buccaux et lésion Les chats ont eu des contacts fréquents avec les rongeurs et ramèneraient des rongeurs morts dans la grange. Poulets buccaux Les poulets ont été apportés au mois de la ferme avant l’apparition des symptômes Patient’s home Chiens Tampons buccaux Chats Tampons buccaux Maison de l’ami Chiens Écouvillons buccaux Chats Ecouvillons buccaux Étalage des animaux Murs Fenêtres Mangeoires et abreuvoirs Ecouvillons Des rayures ont été observées sur le mur, ce qui indique un contact fréquent avec les animaux Brides et harnais Écouvillons Écurie Stable Écouvillons oraux Le cheval était logé dans une écurie avec d’autres chevaux Maison du patient Chiens Ecouvillons buccaux Chats Ecouvillons buccaux

RÉSULTATS

Histopathologie et immunohistochimie

Les biopsies des deux patients ont montré des lésions typiques de l’infection cutanée poxvirus. L’épiderme était acanthotique avec une croûte séro-cellulaire. Figure A Dégénérescence et nécrose des kératinocytes étaient importantes, et de larges inclusions cytoplasmiques éosinophiles à amphophiles ont été observées dans les kératinocytes dégénérescents. L’IHC a montré une coloration positive du cytoplasme des kératinocytes à l’aide d’antisérums de moutons polyclonaux générés contre le virus orf. Figure C Aucune coloration n’a été observée avec les antisérums générés contre le virus de la stomatite bovine populaire. Vue de la figure grandDownload slideA, Photomicrographie de la lésion du patient montre l’acantholyse, la dégénérescence des ballonnements des kératinocytes et la prolifération capillaire dermique B, les inclusions cytoplasmiques sont observées dans les têtes de flèche des kératinocytes dégénérescents C, Immunohistochemi La coloration des stries montre des antigènes de parapoxvirus en rouge dans les kératinocytes. Vue en grandDownload, Photomicrographie de la lésion du patient montre acantholyse, dégénérescence des ballons kératinocytaires et prolifération capillaire dermique B, inclusions cytoplasmiques sont observées dans les kératinocytes dégénérescents flèches C, coloration immunohistochimique montre les antigènes de parapoxvirus en rouge dans les kératinocytes

La microscopie électronique à transmission

Les coupes FFPE des deux patientes préparées pour le TEM ont révélé des virions ovoïdes morphologiquement compatibles avec un poxvirus. Figure Figure Vue largeDownload, Tissu d’un patient avec des particules de poxvirus intracellulaire B, flèche mature et particules virales de flèches immatures à un grossissement supérieur. Des résultats similaires ont été observés sur des micrographies prélevées sur des tissus du patient C et DL indique des lipides; T désigne le tonofilamentFigure View largeTélécharger la diapositiveA, Tissu d’un patient avec des particules de poxvirus intracellulaire B, Flèche mature et particules virales de pointe de flèches immatures à un grossissement supérieur Des observations similaires ont été observées sur des micrographies de tissus de patients C et D T dénote tonofilaments

Dosages moléculaires et analyse de séquences d’ADN

Le test de PCR à faible teneur en GC n’a révélé aucune amplification, alors que les résultats du test PCR à haute teneur en GC ont confirmé une infection à poxvirus chez les deux patients; cependant, les isolats des patients étaient négatifs pour les molluscipox et les parapoxvirus en utilisant des tests PCR en temps réel spécifiques à ces virus. L’analyse phylogénétique des séquences amplifiées des isolats des deux patients indiquait un nouveau poxvirus à GC élevé Figure Résultats d’un centre national d’information sur la biotechnologie La recherche de l’outil de recherche d’alignement local de base a indiqué que la séquence d’amplicon présentait un% de similarité avec les virus du genre Parapoxvirus et% du virus molluscum contagiosum dans le genre Molluscipoxvirus Notamment, les parapoxvirus zoonotiques connus, le pseudocowpox virus et le virus de la stomatite bovine autre le long du même amplicon séquencé à partir des isolats des deux patients Tous les échantillons des animaux et des sites environnementaux étaient négatifs pour le poxvirus en utilisant le test PCR pan-pox, et aucun rongeur n’était piégé Figure Vue largeTélécharger la diapositivePhylogénétique montrant la relation des virus isolés du patient _ et patient _ à d’autres poxvirus L’arbre phylogénétique a été construit à partir des séquences nucléotidiques d’un amplicon de réaction en chaîne de la polymérase à haute GC ciblant le gène hautement conservé de l’ARN polymérase. Les numéros d’accession GenBank des amplicons individuels sont listés: patient KM, patient KM, souches du virus de la stomatite bovine populaire BPSV, GQ; BPSV_AR, AY; BPSV, GQ, souches de virus orf ORFV_NZp, AX; ORFV_NZ, DQ; ORFV_IA, AY; ORFV_SA, AY, une variole de l’écureuil roux du Royaume-Uni SQRV_UKHE, un virus ressemblant à un molluscum contagiosum provenant d’un âne MOCV_Donkey JQ, souches de virus pseudocowpox PCPV, GQ; PCPV, GQ; PCPV, GQ, un pseudo-virus de type pseudocowpox provenant d’un chasseur de cerfs américain PCPV_Deer , un virus de la variole du phoque SELV_hiGC, des souches de virus molluscum contagiosum MOCV_T, U; MOCV _, GQ; Les séquences d’ADN ont été alignées sur l’utilisation des programmes d’alignement BioEdit et Clustal. Longueur de chaîne de Carlo, avec un modèle de substitution nucléotidique Hasegawa-Kishino-Yano, horloge moléculaire stricte, et échantillonnage de tous les états Pour enraciner le dendrogramme, un virus myxomateux, MYXV_wel JX non représenté, est utilisé comme exogroupe La barre d’échelle dénote la génétique distance dans les substitutions par siteFigure View largeTélécharger diapositive Arbre généalogique montrant la relation des virus isolés du patient et d’autres poxvirus Il y avait un changement d’un seul nucléotide entre les isolats des patients L’arbre phylogénétique a été construit à partir des séquences nucléotidiques d’une polymérase GC élevée amplicon de réaction en chaîne ciblant le gène de l’ARN polymérase virale hautement conservée GenBank accession le nombre d’amplicons individuels est indiqué: patient KM, patient KM, souches du virus de la stomatite bovine populaire BPSV, GQ; BPSV_AR, AY; BPSV, GQ, souches de virus orf ORFV_NZp, AX; ORFV_NZ, DQ; ORFV_IA, AY; ORFV_SA, AY, une variole de l’écureuil roux du Royaume-Uni SQRV_UKHE, un virus ressemblant à un molluscum contagiosum provenant d’un âne MOCV_Donkey JQ, souches de virus pseudocowpox PCPV, GQ; PCPV, GQ; PCPV, GQ, un pseudo-virus de type pseudocowpox provenant d’un chasseur de cerfs américain PCPV_Deer , un virus de la variole du phoque SELV_hiGC, des souches de virus molluscum contagiosum MOCV_T, U; MOCV _, GQ; Les séquences d’ADN ont été alignées sur l’utilisation des programmes d’alignement BioEdit et Clustal. Longueur de chaîne de Carlo, avec un modèle de substitution nucléotidique Hasegawa-Kishino-Yano, horloge moléculaire stricte, et échantillonnage de tous les états Pour enraciner le dendrogramme, un virus myxomateux, MYXV_wel JX non représenté, est utilisé comme exogroupe La barre d’échelle dénote la génétique distance dans les substitutions par site

DISCUSSION

Les études telles que celle de Housawi et al suggèrent un lien entre la réactivité croisée et la parenté génétique entre les parapoxvirus Dans cette étude, les auteurs ont détecté des variations de la cross-réactivité et de la parenté génétique entre les virus parapoxvirus. -activité des anticorps monoclonaux contre le virus orf pour différentes espèces et souches de parapoxvirus Notamment, le nombre de mAb réactifs a diminué lorsque les souches étaient plus éloignées. Seuls les anticorps monoclonaux réagissaient avec le poxvirus SQPV_UKJR de l’écureuil, alors que les anticorps monoclonaux réagissaient avec Par conséquent, notre résultat IHC peut suggérer une relation plus étroite entre le nouveau poxvirus et le virus orf que le virus de la stomatite bovine populaire, mais en raison de la rareté des études sur la réactivité croisée des parapoxvirus, aucune déduction supplémentaire ne peut être faite sur les similitudes de ce nouveau virus avec d’autres parapoxvirus connus. Il est raisonnable de comparer ce nouveau virus avec les infections parapoxvirus Les parapoxvirus sont répandus et infectent un large éventail de mammifères, y compris les ongulés et les phoques, et l’infection humaine se produit à la suite de contacts directs ou indirects avec des animaux contaminés et hautement résistants à la dégradation environnementale dans des conditions ambiantes Les patients infectés par le parapoxvirus ont généralement des antécédents bien définis de contacts avec les animaux tels que l’abattage, la transformation de la viande ou l’alimentation au biberon. Nous n’avons pas pu identifier l’origine de ce nouveau virus En dépit de cela, nous ne pouvons exclure une source zoonotique, car les poxvirus ont une large gamme d’hôtes et les deux patients ont une exposition habituelle à l’environnement riche en espèces d’un cheval stable. Le degré élevé de similarité génétique entre les virus origine géographique; cependant, la patiente a également été en contact avec des ânes en Tanzanie, et le moment de l’apparition des lésions suggère qu’elle a contracté le virus en Tanzanie N’ayant pas identifié une source potentielle de contamination par le fomite originaire des Etats-Unis. Les personnes infectées par le parapoxvirus présentent généralement des lésions solitaires ou restreintes au niveau régional, généralement sur les mains ou les bras plutôt que sur une éruption cutanée disséminée, comme on le voit avec certaines lésions congénitales. infections à orthopoxvirus variole, monkeypox Par ailleurs, les parapoxvirus se répliquent dans les kératinocytes épidermiques en cours de régénération; ces cellules sont riches en pools nucléotidiques nécessaires à la réplication virale Les deux patients de cette série présentaient une surface épidermique compromise; Les patients ont eu une légère acné et le patient a subi une brûlure de la corde au site de la semaine de lésion avant l’apparition des symptômes. Ces patients soulignent également les différences de présentation entre les personnes immunocompétentes et immunocompétentes. Les patients parapoxvirus sont généralement auto-limités. En revanche, les patients immunodéprimés développent souvent de grandes lésions exophytiques à croissance rapide dans des sites atypiques comme le visage , comme observé chez les patients. Les stratégies de traitement des infections poxvirales cutanées dépendent du statut immunitaire du patient et de son évolution clinique chez les patients immunodéprimés. Il a été démontré que les lésions, l’application d’imiquimod, un agent immunomodulateur, entraînent l’élimination des lésions en quelques jours à quelques semaines , bien que dans la plupart de ces cas, l’imiquimod ait été utilisé conjointement avec d’autres modalités thérapeutiques. être réfractaire à la thérapie imiquimod, car les lésions ont continué à croître malgré Ainsi, l’effet thérapeutique de l’imiquimod dans les infections à poxvirus reste incertain. L’excision chirurgicale et la cryothérapie sont également des options de traitement qui ont prouvé leur efficacité chez les deux patients Patients présentant des symptômes de cellulite, ce qui n’est pas rare dans les infections cutanées. identifier les sources de ce roman poxvirus, nous recommandons l’utilisation de gants en caoutchouc ou en latex non poreux pour les personnes en contact avec des environnements stables ou d’élevage, ou impliqués dans la manipulation des animaux, en particulier les personnes immunodéprimées ou ayant des plaies ouvertes sur les mains. Les poxvirus sont connus pour infecter les peaux endommagées. En résumé, il s’agit d’une nouvelle infection par le poxvirus chez des patients ayant une exposition commune aux animaux domestiques, y compris les équidés. Ce rapport souligne l’importance d’une approche globale du diagnostic C ollaboration entre de multiples spécialistes aidant à dicter des modalités de traitement appropriées Dans ce cas, l’identification d’un nouveau poxvirus lié au parapoxvirus a aidé à orienter les options de traitement et les résultats possibles

Remarques

Remerciements Nous remercions le Dr Brett Peterson de la Division des agents pathogènes à fort impact et de la pathologie, CDC (Centers for Disease Control and Prevention); Dr Charles Hatcher du ministère de l’Agriculture du Tennessee; Glenis Moore du ministère de la Santé du Tennessee; Dr Edward J Primka III de Dermatology Associates de Knoxville; et M. Randy Schillers et Mme Cindy Butler du Département de la Santé du Missouri pour leur participationDisclaimer Les conclusions et conclusions de cet article sont celles des auteurs et ne représentent pas nécessairement les points de vue des conflits d’intérêts CDCPotential Tous les auteurs: Aucun conflit signalé Tous les auteurs ont soumis le formulaire ICMJE pour la divulgation des conflits d’intérêts potentiels Conflits que les éditeurs jugent pertinents pour le contenu du manuscrit ont été divulgués