n | La modulation des niveaux de glutathion comme stratégie dans les interactions hôte-parasite — biologie du cancer

Les organismes parasitaires établissent une association symbiotique avec des individus d’une espèce différente afin d’obtenir les ressources métaboliques nécessaires à leur survie et à leur reproduction. Ces associations antagonistes sont caractérisées par un complexe “ cross-talk moléculaire hôte-parasite, ” façonné par des processus évolutifs largement motivés par l’exigence de rendre les tissus de l’hôte plus accessibles à une colonisation et une exploitation réussies (Hert et Aubin-Horth, 2014). Dans un grand nombre de cas, le parasitisme nuit non seulement à la physiologie et à la reproduction de l’hôte, mais peut même aboutir à sa mort ou à sa consommation complète.C’est la règle chez les insectes, qui comprennent le plus grand nombre d’espèces ayant des habitudes de vie parasitaires, caractérisées par des stratégies de virulence subtiles, souvent partagées par des organismes appartenant à des groupes phylogénétiques éloignés (Pennacchio et Strand, 2006). La diversité étonnante et les similarités inattendues partagées avec des entités taxonomiques non apparentées offrent l’opportunité de comparaisons perspicaces entre stratégies de virulence ciblant des voies moléculaires conservées, résultant de modèles évolutionnaires convergents. Nous nous concentrons sur une analyse comparative d’une stratégie particulière de régulation physiologique de l’hôte, ciblant l’homéostasie redox, qui semble moduler les interactions parasitaires à la fois au niveau de l’organisme et au niveau cellulaire.Insectes, traitant du parasitisme des pucerons, ont montré que la perturbation du pool de GSH hôte et les métabolismes contribuent significativement à sa régulation physiologique et sa castration (Pennacchio et Mancini, 2012) cristallisation. La guêpe parasite Aphidius ervi injecte à la ponte des pucerons hôtes un venin contenant de grandes quantités de gamma-glutamyltransférase (Ae-GGT), qui déclenche l’apoptose dans la partie supérieure des ovarioles des pucerons et bloque ainsi l’ovogenèse (Falabella et al., 2007 ). Comment ce ciblage sélectif est atteint et modulé au niveau moléculaire est encore obscure; cependant, les données préliminaires indiquent que dans le puceron hôte parasité, il se produit une déplétion de GSH, qui implique principalement le tissu ovarien (Masi et Pennacchio, résultats non publiés). Il n’est pas nécessaire d’imaginer que l’Ae-GGT injecté peut entrer en compétition avec la GGT endogène pour le substrat GSH, interférant ainsi avec le cycle normal du GSH et exposant les cellules appauvries en GSH à un stress oxydatif, qui déclenche finalement l’apoptose. Cependant, il est également raisonnable de considérer que l’altération de la survie cellulaire / l’équilibre de l’apoptose pourrait découler des effets pro-oxydants connus de l’activité GGT, en raison de la capacité accrue du métabolite GSH cystéinyl-glycine et de la production extracellulaire d’oxygène réactif espèces (Paolicchi et al., 2002). La présence d’une GGT dans le génome d’un entomopoxvirus associé à la guêpe parasitoïde Diachasmimorpha longicaudata (Hashimoto et Lawrence, 2005), injectée à la ponte et utilisée comme système d’administration des facteurs de virulence, indique que cette enzyme pourrait avoir des rôles régulateurs supplémentaires. la physiologie de l’hôte, qui reste largement insaisissable. L’impact négatif possible sur l’immunité de l’hôte (Clark et al., 2010) mérite certainement d’être pris en compte. Des études sur les facteurs de virulence des microorganismes ont montré que les stratégies d’invasion des bactéries pathogènes ciblent également le métabolisme du GSH hôte. En effet, il a été montré que l’activité GGT de Helicobacter pylori et H. suis, les agents responsables de l’ulcère peptique, peut exercer des effets antiprolifératifs et pro-apoptotiques dans les cellules épithéliales gastriques (Schmees et al., 2007; Gong et al., 2010). Ricci et al., 2014). Ces effets sont déclenchés par le métabolisme GGT-dépendant du GSH et la production de H2O2, qui entraînent l’activation de NF-kB, la régulation positive de l’interleukine-8 et l’augmentation des lésions oxydatives de l’ADN (Gong et al. , 2014). Paradoxalement, la supplémentation en glutathion des cellules traitées par H. pylori GGT a fortement renforcé les effets nocifs (Flahou et al., 2011, Zhang et al., 2013). Par microscopie confocale, on a identifié des vésicules membranaires externes de H. suis (OMV), des structures submicroscopiques de 50 nm de diamètre, naissant à la surface de la cellule, comme porteurs de H. suis GGT, capables de délivrer enzyme aux couches muqueuses plus profondes (Zhang et al., 2013). En association avec de telles structures membranaires, la GGT active de H. suis est transloquée à travers les couches épithéliales et peut accéder aux lymphocytes résidant dans la lamina propria de la muqueuse gastrique. Le résultat de ce processus intrigant semble être une inhibition de la prolifération des lymphocytes, c’est-à-dire une perturbation de l’immunité de l’hôte et une facilitation de l’infection bactérienne (Oertli et al., 2013). Des études futures augmenteront probablement le nombre d’exemples d’interactions hôte-parasite basées sur le GSH, comme cela pourrait être le cas dans le cas de l’activité pro-apoptotique de la GGT libérée par Campylobacter jejunii (Barnes et al., 2007). Le GSH cellulaire semble donc représenter une cible conservée pour les (micro) organismes parasites qui visent à altérer l’homéostasie redox de l’hôte pour affaiblir ses défenses immunitaires, en utilisant la GGT comme élément clé d’une stratégie de virulence.Il est possible d’élaborer plus loin sur cette concept en sautant dans le domaine de la biologie du cancer et en prenant en compte le “ parasitaire ” comportement présenté par des cellules malignes se propageant à travers les tissus et les organes du patient (le “ host ”). L’activité GGT est en effet exprimée dans un certain nombre de tumeurs malignes, et les niveaux d’expression augmentent souvent avec la progression de la maladie et l’apparition de phénotypes plus invasifs (revue dans Pompella et al., 2006).Fait important, des études récentes ont montré que la GGT active peut être libérée par des cellules, y compris des cellules cancéreuses (Franzini et al., 2009), en association avec des vésicules submicroscopiques de 40 nm de diamètre ressemblant à des exosomes (Fornaciari et al., 2014). ). La similitude de telles structures avec des particules OMV riches en GGT de H. pylori et H. suis est en effet évidente. L’activité GGT des cellules cancéreuses peut affecter les équilibres redox intracellulaires (Pompella et al., 2007), et produit en outre des effets extracellulaires significatifs, sur le statut de S-thiolation des protéines extracellulaires (Corti et al., 2005), ainsi que sur le statut redox et l’affinité de liaison au ligand des récepteurs de surface cellulaire liés à la survie cellulaire / l’équilibre de l’apoptose (Dominici et al., 2004). La question se pose donc de savoir si les exosomes riches en GGT libérés par les cellules cancéreuses peuvent produire dans les tissus voisins de l’hôte des effets comparables à ceux rapportés pour Ae-GGT ou Helicobacter GGT, ce qui pourrait faciliter la survie et la diffusion des cellules malignes.Collectivement, ces GSH / GGT les processus dépendants décrits dans des organismes éloignés évolutifs et différentes populations de cellules corroborent davantage l’importance cruciale de l’homéostasie redox dans la modulation de la santé et des maladies; faire la lumière sur les éléments régulateurs de ces stratégies parasitaires convergentes permettra probablement l’identification de nouvelles cibles potentielles pour la thérapie.