Méta-analyse d’un éventuel signal d’augmentation de la mortalité associée à l’utilisation du céfépime

Contexte Sur la base de méta-analyses, des inquiétudes ont été soulevées quant à un éventuel accroissement de la mortalité associé à l’utilisation du céfépime par rapport aux autres antibiotiques β-lactamines. Pour approfondir ce signal, nous avons consulté les résultats et les données du céfépime clinique publié et non publié. Nous avons effectué des méta-analyses en utilisant des données expérimentales et au niveau des patients provenant d’essais comparatifs. Des analyses ont été réalisées en utilisant des données récapitulatives de tous les patients et des analyses de patients ont été réalisées sur des essais pour lesquels des données patient étaient disponibles. Trente jours, toutes causes confondues, la mortalité a été analysée à l’aide de la méthode ARD de Mantel-Haenszel. Résultats La méta-analyse au niveau de l’essai était basée sur des essais sur des patients traités par cefepime et des patients de comparaison. patients sous cefepime et% / pour les patients de comparaison ARD par population,; % d’intervalle de confiance [IC], – Dans les essais d’analyse au niveau du patient, patients céfépimiques et patients comparateurs, les taux de mortalité toutes causes confondues étaient de% / pour les patients atteints de céfépime et% / pour les patients comparés. % CI, – à Une analyse de sensibilité basée uniquement sur les essais de neutropénie fébrile n’a pas montré une augmentation statistiquement significative de la mortalité avec l’utilisation de céfépime ARD par population,; % CI, – aux Conclusions Dans les méta-analyses au niveau de l’essai et au niveau du patient, nous n’avons pas identifié d’augmentation statistiquement significative de la mortalité chez les patients traités par céfépime, comparés à ceux traités avec d’autres antibactériens

Cefepime a été approuvé par la Food and Drug Administration des États-Unis pour les indications suivantes: pneumonie modérée à sévère, infections urinaires compliquées et non compliquées, y compris la pyélonéphrite, infections de la peau et de la peau sans complication et infections intra-abdominales compliquées. la FDA en monothérapie pour le traitement empirique de la neutropénie fébrile et est le seul agent antibactérien approuvé en monothérapie pour cette indication aux Etats-Unis. Cefepime est inclus comme traitement recommandé dans les recommandations thérapeutiques pour les neutropénies fébriles Un risque accru de mortalité associé au céfépime Paul et al ont publié une méta-analyse au niveau des essais basée sur des publications rapportant une augmentation de la mortalité journalière par le céfépime par rapport aux autres β-lactamines lorsqu’elles sont utilisées en monothérapie antibactérienne empirique pour le risque de neutropénie fébrile. rapport [RR],; % intervalle de confiance [IC], – Dans, le même groupe Yahav et al a publié une méta-analyse de niveau essai basée sur des publications montrant une augmentation de la mortalité associée au céfépime, comparée à d’autres β-lactamines RR; % CI, -, pour les conditions cliniques suivantes combinées: neutropénie fébrile, pneumonie, infections des voies urinaires ou gynécologiques et autres infections mixtes Cette constatation était basée sur les données de mortalité des publications, car les données de mortalité manquaient dans les publications; Des taux de mortalité plus élevés ont également été observés dans le sous-ensemble des publications sur la neutropénie fébrile. % CI, – La méta-analyse incluse des publications céfépime de la méta-analyse; En raison du risque accru de mortalité associé à l’utilisation du céfépime, nous avons effectué une méta-analyse pour accéder aux données et résultats des essais cliniques sur le céfépime publiés et non publiés. Notre objectif principal était d’examiner si l’utilisation du céfépime était associée. avec un risque accru de mortalité par rapport aux médicaments de comparaison dans les essais contrôlés randomisés Notre objectif secondaire était d’examiner si le risque de mortalité était associé à des covariables telles que l’état clinique traité, les médicaments de comparaison et les facteurs de risque démographiques et de base, p. ex. pathogène microbiologiquement documenté, sensibilité initiale aux agents pathogènes, présence d’insuffisance rénale, néoplasme malin actif et greffe de moelle osseuse. Pour mieux comprendre les causes de décès, y compris la possibilité d’un manque d’efficacité, nous avons examiné les formulaires de rapport de cas de tous les patients qui sont morts dans le fe essais de neutropénie de la brillance qui avaient déjà été soumis à la FDA à des fins d’enregistrement

Méthodes

Nous avons tenté d’élaborer une liste complète de tous les essais cliniques du céfépime englobant tous les essais publiés et non publiés, y compris ceux qui n’ont pas été soumis à la FDA. Nous avons également tenté d’obtenir des données de mortalité manquantes. Les informations glanées à partir de ce processus ont été utilisées pour définir l’ensemble des essais inclus dans nos méta-analyses. Les données du patient et de l’essai ont été demandées au sponsor pharmaceutique et aux auteurs des publications. En outre, les données au niveau du patient comprenaient des variables pour l’identification du patient et de l’essai, l’âge, le sexe, la race, le lieu de l’étude et l’un des éléments suivants présents à la base : tout pathogène récupéré, tous les agents pathogènes isolés susceptibles d’être étudiés, la présence d’un agent pathogène fongique, si une infection était mon Les sujets ont été caractérisés sur la base du niveau de données patient vs essai, que les données de mortalité soient basées sur l’intention-préférablement préférée en raison de la protection contre la randomisation ou de la randomisation. la sous-population cliniquement évaluable, si les taux de mortalité étaient fondés sur les patients réels versus les épisodes de thérapie, les essais neutropéniques fébriles seulement, la phase des essais, l’état clinique traité, les agents comparateurs utilisés, le schéma posologique utilisé le cas échéant, l’aveugle, la durée du suivi et inclusion dans la méta-analyseUn plan d’analyse statistique a été développé avant d’effectuer la méta-analyse. Dans notre méta-analyse, nous avons inclus: tous les essais en bras parallèles, randomisés, à contrôle actif avec le céfépime avec ou sans traitement adjuvant; tous les essais américains et non américains, y compris ceux qui n’ont pas déjà été soumis à la FDA; et essais avec au moins des patients par bras de traitement. Les figures et décrivent le processus utilisé pour sélectionner les essais inclus dans les méta-analyses au niveau des essais et des patients.Afin d’inclure des essais sans décès dans les deux bras de traitement, une méta-analyse a été réalisée. différence de risque ajustée Méthode ARD Comprehensive Meta Analysis, version; BioStat, qui utilise une moyenne pondérée basée sur la taille et l’ampleur de l’estimation ponctuelle de chaque essai La DRA et les CI ont été calculés à l’aide d’un modèle à effets fixes Le critère principal était la mortalité toutes causes Une analyse de sensibilité utilisant un modèle à effets aléatoires a également été réalisée. Les essais comparatifs de neutropénie fébrile avec des données au niveau du patient ont été examinés plus en détail. Évaluer les causes de décès Cela inclut l’examen de tous les ERC des patients décédés dans les essais neutropéniques fébriles et des analyses basées sur les données d’essais cliniques disponibles. Ces sources nous ont permis d’identifier les causes de décès les plus probables et les facteurs contributifs potentiels. comorbidités, événements indésirables et pathogènes documentés Des événements indésirables d’intérêt particulier ont été identifiés et examinés, y compris ceux associés à la mort, tels que l’affaiblissement neurologique ou la saisie, les effets toxiques rénaux, les effets toxiques hépatiques, l’échec de médicament d’étude, et l’hémorragie de système nerveux central

Résultats

Analyse au niveau de l’essai Quatre-vingt-huit essais comparatifs randomisés, comprenant des patients traités par céfépime et des patients de comparaison, ont été inclus dans l’analyse au niveau des essais. Tableau Le nombre d’essais et de patients dans chaque groupe de traitement par état clinique traité La neutropénie fébrile Dans l’ensemble,% des patients traités par le céfépime sont décédés en quelques jours, par rapport à% des patients de comparaison. La méta-analyse basée sur ces essais n’a montré aucune différence significative de mortalité entre le céfépime et le céfépime. L’analyse de sensibilité à l’aide d’un modèle à effets aléatoires était cohérente avec l’analyse primaire. La figure montre les DAR par population et les IC% correspondants pour l’ensemble de la population et par les conditions cliniques traitées. Les estimations ponctuelles de mortalité pour les conditions cliniques de neutropénie fébrile, de pneumonie, Infections de la peau et de la peau favorisées comparateurs Il s’agissait d’analyses de sous-groupes post hoc, et le nombre de décès et de patients dans certaines conditions cliniques, par exemple les infections de la peau étaient relativement faibles / pour le céfépime contre / pour les comparateurs. Pour l’analyse du sous-groupe par les antibactériens de comparaison, les groupes étaient préspécifiés comme suit: ceftazidime, pipéracilline-tazobactam, imipénem-méropénem, ​​ceftriaxone-céfotaxime et «autres», par exemple, mezlocilline, mézlocilline-gentamicine, céfuroxime, sulbactam- Cefopérazone, clindamycine-gentamicine et amikacine Les résultats de cette analyse sont présentés dans la figure. Analyse au niveau du patient Nous avons pu obtenir des données au niveau des patients à partir des essais Les données de patients de ces essais n’ont pas été utilisées dans la méta- analyse par notre plan d’analyse statistique parce que ces essais ont inclus moins de patients dans au moins du traitement Par conséquent, des essais comparatifs randomisés étaient disponibles pour l’analyse au niveau du patient, avec un total de patients traités par le céfépime et des patients de comparaison. Tableau donne le nombre d’essais et de patients par groupe de traitement et état clinique. Patients présentant une neutropénie fébrile, Les patients traités avec le céfépime et le comparateur étaient similaires en ce qui concerne les caractéristiques démographiques, par exemple, l’âge, le sexe, la race et les caractéristiques de l’étude de référence, par exemple, l’infection abdominale et la pneumonie. Dans l’ensemble,% des patients traités par le céfépime sont décédés en quelques jours, par rapport à% des patients de comparaison. La méta-analyse de ces essais n’a pas montré une augmentation statistiquement significative de la mortalité chez les patients traités par céfépime. patients traités ARD par population,; Les analyses de sous-groupes post-hoc supplémentaires ont été effectuées. La mortalité toutes causes confondues de trente jours dans les essais américains avec des données au niveau des patients était de% / pour patients traités par le céfépime et% / pour les patients de comparaison ARD par population,; % IC, – à Trente jours, la mortalité toutes causes confondues dans les essais non américains avec des données au niveau du patient était de% / pour les patients traités par le céfépime et de% / pour les patients de comparaison DDA par population; % CI, – à la figure présente une analyse de sous-groupe supplémentaire pour les essais américains et non américains selon que l’état clinique traité était approuvé par la FDA ou non.Effets de neutropénie fébrile La DAR par population dans le sous-ensemble des essais de neutropénie fébrile inclus dans notre méta Comme la méta-analyse de Yahav et al avait rapporté le risque relatif plutôt que la RAD par population, nous avons estimé la DAR par population pour le sous-ensemble des publications sur les essais de neutropénie fébrile dans leur méta-analyse. pour être% CI, – Les taux de mortalité toutes causes confondues des trente jours pour les essais de neutropénie fébrile avec les données de niveau patient étaient% / pour les patients traités par céfépime et% / pour les patients traités par comparateur ARD par population; % CI, – à Des analyses de sous-groupes exploratoires par type de néoplasme malin de base ont montré que les patients avec des tumeurs solides présentaient une mortalité plus élevée dans le groupe céfépime, comparé aux comparateurs ARD par population; % CI, -; cependant, le pourcentage d’IC ​​est large en raison du faible taux d’événements et du faible taux de mortalité des patients,% [/] pour le céfépime et% [/] pour les comparateurs Aucune différence de mortalité significative n’a été observée entre le céfépime et les autres types de néoplasmes malins. facteurs de risque de base dans les essais de neutropénie fébrile

Discussion

Nous avons inclus ces essais dans nos analyses parce que nous évaluions le risque global et l’avantage de l’utilisation du céfépime dans toutes les conditions cliniques. Le sous-ensemble additionnel -trial comprenait des essais chez des patients ayant d’autres infections, comme la méningite bactérienne, l’endocardite bactérienne et En revanche, dans la méta-analyse Yahav et al , la catégorie «autres» infections représentait% des essais de la population totale, cefepime En ce qui concerne l’analyse des essais de neutropénie fébrile, le résultat statistiquement significatif noté par Yahav et al dans leur analyse des publications sur la neutropénie fébrile n’a pas été observé dans notre méta-analyse des essais de neutropénie fébrile. les publications sur la neutropénie incluses dans la méta-analyse au niveau des essais de Yahav et al ont augmenté de façon statistiquement significative ortalité avec l’utilisation du céfépime D’autres auteurs ont exploré le risque de mortalité dans les essais cliniques sur le céfépime En septembre, Gomez et al ont noté que les données intérimaires de mortalité d’un essai de neutropénie fébrile présentées lors d’une conférence étaient incluses dans le Yahav et al méta-analyse Dans cet essai, les patients ont été randomisés pour recevoir soit g de céfépime chaque h ou g de pipéracilline-tazobactam toutes les deux bras ont également reçu amikacine Bien que, dans l’analyse intérimaire, une mortalité statistiquement significativement plus élevée chez les patients traités par céfépime, dans leur analyse finale, aucune différence au cours de la journée, la mortalité toutes causes confondues a été notée% [/] dans le bras céfépime et% [/] dans le bras pipéracilline-tazobactam Towne et al ont réanalysé les informations sur la mortalité provenant des publications sur la neutropénie fébrile incluses dans la méta-analyse de Yahav et al et ont pu obtenir des informations sur les causes de décès de ces publications. Ils ont déterminé qu’aucun des décès n’était attribuable au traitement antibactérien administré et qu’un plus grand nombre de patients traités par le céfépime sont décédés en raison de la progression de la maladie sous-jacente dans une cohorte rétrospective de patients pédiatriques atteints de myélome aigu. leucémie, Fisher et al ont évalué l’exposition au céfépime, à la ceftazidime, aux pénicillines antipseudomonales ou aux carbapénèmes au cours de la première année du diagnostic de leucémie myéloïde aiguë. Ils ont constaté que l’exposition au céfépime n’entraînait pas de risque accru de mortalité hospitalière. Les points forts de notre analyse sont les suivants: Premièrement, parce que nous avons pu accéder aux données et aux résultats d’essais non publiés soumis à la FDA pour examen et études publiées, notre méta-analyse incluait un plus grand nombre d’essais cliniques que les autres publications. méta-analyses Deuxièmement, nous avons obtenu des clini au niveau du patient Les résultats d’essais cliniques ont pu être analysés en se basant sur ces données au niveau du patient, en plus de celles basées sur des données d’essai. Troisièmement, les résultats globaux étaient cohérents dans les analyses au niveau des essais et des patients. Nous avons examiné les ERC des patients décédés dans le but d’identifier une explication biologiquement plausible de la différence de mortalité signalée. Aucune explication biologiquement plausible d’un déséquilibre de mortalité n’a été identifiée. Les limites de notre analyse comprenaient les suivantes: En second lieu, la méta-analyse n’a pas été conçue et n’avait pas le pouvoir d’évaluer les différences de mortalité dans plusieurs sous-groupes d’intérêt, et par conséquent, le nombre de patients dans les sous-groupes avec des résultats significatifs était faible fraise. difficile d’interpréter les résultats Par conséquent, des recherches supplémentaires seront nécessaires pour explorer les différences potentielles de mortalité pour Troisièmement, étant donné que les «autres» sous-groupes de l’étude clinique comprenaient des patients traités pour diverses infections, ce sous-groupe de la population était peut-être plus hétérogène que d’autres pour le traitement de certaines conditions particulières. Bien que l’estimation ponctuelle de la différence de risque dans le sous-ensemble des essais, y compris chez les patients présentant une neutropénie fébrile, n’ait pas favorisé le céfépime, elle n’a pas été associée à une augmentation de la mortalité par rapport aux autres antibactériens. statistiquement significatif Ni les revues des CRF ni les analyses basées sur les données patient n’ont identifié une raison biologiquement plausible pour un risque accru de mortalité avec l’utilisation du céfépime. Seuls des essais prospectifs correctement contrôlés et correctement contrôlés peuvent répondre définitivement à la question de savoir si le céfépime, comparé à d’autres agents antibactériens, est associé à réduction de la mortalité

Remerciements

Nous remercions Bristol-Myers Squibb d’avoir aidé à l’acquisition de données Conflits d’intérêts potentiels Tous les auteurs: aucun conflit