Le raltégravir chez les femmes enceintes infectées par le VIH: pharmacocinétique, innocuité et efficacité

Contexte L’utilisation du raltégravir dans le virus de l’immunodéficience humaine chez les femmes enceintes infectées par le VIH est importante pour la prévention de la transmission du VIH de la mère à l’enfant, en particulier lorsque la charge virale VIH diminue rapidement ou lorsque les antirétroviraux préférés ne peuvent être utilisés. Nous avons étudié l’effet de la grossesse sur la pharmacocinétique du raltégravir ainsi que son innocuité et son efficacité chez les femmes enceintes infectées par le VIH. Méthodologie Etude multicentrique en phase ouverte chez des femmes enceintes infectées par le VIH recevant du raltégravir en mg deux fois par jour pharmacocinétique des agents antirétroviraux nouvellement développés chez les femmes enceintes infectées par le VIH Les profils pharmacocinétiques à l’état d’équilibre ont été obtenus au cours du troisième trimestre et du post-partum ainsi que les concentrations cordiales et maternelles. L’innocuité et l’efficacité virologique ont été évaluées.Vingt-deux patients ont été inclus. % a commencé raltegra vir Pendant la grossesse Vers l’accouchement,% des patients avaient une charge virale indétectable & lt; copies / mL Aucun des enfants infectés par le VIH L’exposition au raltégravir était très variable Superficie globale sous la courbe concentration plasmatique-temps ASC et concentration plasmatique au bout de quelques heures après l’ingestion Les concentrations plasmatiques du troisième trimestre étaient en moyenne respectivement de% et de moins , par rapport au post-partum: Ratios moyens géométriques% intervalle de confiance étaient – pour AUC-h et – pour Ch Le rapport médian de la corde de raltégravir au sang maternel était intervalle interquartile, -; n = Conclusions Le raltégravir a été bien toléré pendant la grossesse La pharmacocinétique du raltégravir a montré une grande variabilité La diminution moyenne de l’exposition au raltégravir au cours du troisième trimestre par rapport au post-partum n’a pas d’importance clinique. Le raltégravir peut être utilisé chez les femmes enceintes infectées par le VIH. Inscription aux essais cliniques des femmes NCT

TME, VIH, pharmacocinétique, grossesse, raltégravir On estime que des millions de femmes enceintes infectées par le virus de l’immunodéficience humaine (VIH) accouchent chaque année dans le monde, dont la majorité vit en Afrique subsaharienne. Transmission mère-enfant VIH La transmission mère-enfant L’infection par le VIH chez les nourrissons et les enfants Chaque jour, environ les nourrissons contractent le VIH en raison de la TME pendant la grossesse, l’accouchement ou l’allaitement. La thérapie antirétrovirale cART est la norme de soins pour la prévention de la transmission périnatale. avec d’autres interventions efficaces a conduit à des baisses spectaculaires du nombre d’enfants infectés par le VIH périnatale, de% -% à & lt;% Absent ou retardé les soins prénataux, infection primaire aiguë en fin de grossesse, et l’augmentation continue de l’incidence du VIH chez les femmes en âge de procréer sont parmi les obstacles les plus importants à l’élimination complète des trans Aux États-Unis et en Europe, les agents antirétroviraux combinés préférés comprennent les inhibiteurs nucléosidiques / nucléotidiques de la transcriptase inverse en association avec les inhibiteurs de la protéase, le lopinavir ou l’atazanavir boosté. Le ritonavir ou l’inhibiteur non nucléosidique de la transcriptase inverse nevirapine, y compris l’inhibiteur de l’intégrase du VIH, le raltégravir, peuvent être utilisés dans des circonstances particulières, car les informations sur la pharmacocinétique et l’innocuité du raltégravir pendant la grossesse sont limitées. en retard dans les soins & gt; Il est démontré que les inhibiteurs de l’intégrase du VIH comme le raltégravir réduisent rapidement la charge d’ARN du VIH, avec des délais plus courts pour obtenir une suppression virologique comparativement aux agents d’autres classes de médicaments Des rapports de cas et de petites séries de cas suggèrent que le raltégravir pourrait jouer un rôle important lorsqu’un déclin rapide de l’ARN VIH plasmatique maternel est nécessaire pour prévenir la TME lors de l’accouchement ou comme antirétroviral alternatif chez les femmes enceintes infectées par le VIH. une étude pilote incluant des femmes enceintes infectées par le VIH, présentée sous forme de résumé lors d’une conférence, l’utilisation du raltégravir semblait être sans danger chez les femmes et les nourrissons . La grossesse est associée à des changements physiologiques considérables tels que changements gastro-intestinaux, hépatiques, et la fonction rénale ainsi que des altérations dans l’expression et l’activité des protéines de transport et des enzymes métaboliques La grossesse peut influencer le profil pharmacocinétique des agents antirétroviraux et conduire à une diminution de l’exposition aux médicaments L’exposition suboptimale des médicaments peut entraîner un rebond de l’ARN VIH, la sélection de virus résistants et un risque accru de transmission du VIH au nourrisson Information sur la pharmacocinétique du raltégravir pendant la grossesse est limitée Watts et al décrivent un% de réduction de l’exposition médiane au raltégravir pendant la grossesse vs post-partum et une grande variabilité de la pharmacocinétique du raltégravir Les auteurs rapportent que% de femmes avaient une charge d’ARN VIH de & lt; Des études supplémentaires bien contrôlées sont nécessaires pour confirmer que le raltégravir peut être utilisé en toute sécurité dans cette population particulière de patients. Nous avons étudié l’effet de la grossesse sur la pharmacocinétique du raltégravir et son innocuité. et efficacité chez les femmes enceintes infectées par le VIH

Méthodes

Conception de l’étude et participants

Cette étude de phase multicentrique a été conçue comme un essai ouvert non randomisé chez des femmes enceintes infectées par le VIH et coordonnée par PANNA Pharmacocinétique des agents antirétroviraux nouvellement développés chez les femmes enceintes infectées par le VIH. Le réseau PANNA est un réseau européen d’hôpitaux dans les pays dont l’objectif principal est de collecter des données pharmacocinétiques pendant la grossesse sur les antirétroviraux pour lesquels aucune donnée n’est disponible ou limitée wwwpannastudycom Nous avons recruté des femmes enceintes infectées par le VIH âgées de ≥ ans qui suivaient un TARV contenant du raltégravir mg deux fois par jour. s’ils étaient traités par le raltégravir pendant au moins des semaines avant la première évaluation pharmacocinétique au troisième trimestre de la grossesse, les critères d’exclusion étaient des antécédents médicaux ou une pathologie pouvant interférer avec l’absorption, la distribution, le métabolisme ou l’excrétion du médicament, comme l’insuffisance rénale ou hépatique. l’échec et l’anémie de grade III / IV, c’est-à-dire l’hémoglobine ; mmol / L ou & lt; g / dL L’étude a été menée conformément aux principes de la Déclaration d’Helsinki. Le consentement éclairé a été obtenu de chaque participant avant de suivre toute procédure spécifiée par le protocole. L’étude a été approuvée par le comité d’éthique médicale approprié de chaque centre et par les autorités nationales. L’essai est enregistré à l’identifiant ClinicalTrialsgov NCT

Procédures

Le dépistage de l’inclusion comprenait des évaluations cliniques antécédents médicaux et physiques et des dosages en laboratoire biochimie sérique, hématologie, analyse d’urine qualitative, charge VIH-ARN et numération cellulaire CD Des échantillons sanguins pour des évaluations d’innocuité et d’efficacité ont été obtenus lors de prélèvements pharmacocinétiques. Les données sur la toxicité du nourrisson, l’âge gestationnel à la naissance, les anomalies congénitales et l’infection par le VIH ont été recueillies. Les effets indésirables sur la santé étaient des effets indésirables maternels et des anomalies congénitales. Les résultats d’efficacité étaient un ARN du VIH indétectable. charger & lt; L’évaluation pharmacocinétique a eu lieu au troisième trimestre environ une semaine et au moins des semaines après l’accouchement environ des semaines après l’accouchement. Des échantillons de sang pour l’évaluation pharmacocinétique ont été recueillis pendant la semaine. une période de l’heure à predose,,,,,,,, et heures après la consommation observée de mg de raltégravir après un petit déjeuner standard kcal; Dans la mesure du possible, le sang du cordon ombilical et les échantillons de sang maternel correspondants ont été prélevés lors de l’accouchement pour évaluer le transfert placentaire. Le plasma a été séparé et stocké à – ° C ou moins jusqu’à son expédition au laboratoire de la pharmacie du Centre médical de l’Université Radboud Nijmegen, Pays-Bas Les concentrations de raltégravir dans le plasma ont été analysées par chromatographie en phase liquide à haute pression validée avec détection par fluorescence. Les plages d’étalonnage linéaire dans le plasma étaient – mg / L avec une limite inférieure de quantification de mg / L. le Programme international de contrôle de qualité interlaboratoire pour la mesure des médicaments antirétroviraux dans le plasma, ainsi que le programme d’assurance qualité et de contrôle de la qualité de la pharmacologie clinique (PAQC)

Analyses statistiques

Les paramètres pharmacocinétiques du raltégravir ont été déterminés à partir des données individuelles sur la concentration plasmatique en fonction du temps: l’aire sous la courbe de la concentration plasmatique en fonction du temps, des heures après l’ingestion, à l’aide des données pharmacocinétiques individuelles. trapézoïdale AUC-h, la concentration en creux Ch, définie comme l’échantillon prélevé à heures, la concentration plasmatique maximale du médicament Cmax, le temps d’atteindre Cmax Tmax, le volume apparent de distribution V / F, la clairance apparente étant la Les paramètres pharmacocinétiques sont rapportés comme des moyennes géométriques avec des % Intervalles de confiance IC Nous avons calculé les ratios géométriques moyens GMR et% IC du raltégravir ph paramètres d’armacokinetic du troisième trimestre vs post-partum en utilisant un modèle à effets mixtes dans WinNonlin / Phoenix Sang de cordon Cord / taux de concentration plasmatique maternelle ont été déterminées et décrites

RÉSULTATS

Vingt-deux femmes enceintes infectées par le VIH recevant du raltégravir mg deux fois par jour ont été incluses dans les hôpitaux européens jusqu’en avril. Les caractéristiques de la population étudiée sont présentées dans le tableau 4. Quatre patientes ont été diagnostiquées séropositives après et à l’âge gestationnel, Les patientes enceintes qui étaient déjà au courant de leur statut VIH présentaient un TART au moment de la conception avec une durée médiane d’environ quelques semaines. Sept patientes utilisaient du raltégravir mg deux fois par jour avant la conception. Si non utilisées avant la conception , le raltégravir a débuté principalement pendant le deuxième et le troisième trimestre de la grossesse. Seuls les patients% ont commencé un régime à base de raltégravir au cours du premier trimestre, dont la patiente ignorait sa grossesse à ce moment. ont été présentées: le raltégravir a été instauré dans le cadre du premier régime TARa afin d’obtenir un déclin rapide la charge d’ARN du VIH avec le raltégravir comme le quatrième agent, ajouté au régime actuel d’optimiser ou d’intensifier le traitement chez les patients présentant une charge virale détectable, ou utilisé comme alternative à un agent antirétroviral préféré en raison des effets secondaires gastro-intestinaux ou l’hyperbilirubinémie concomitante du VIH et non-VIH l’utilisation d’atazanavir boosté par le ritonavir chez les patients, l’utilisation d’agents réducteurs de l’acide ranitidine mg deux fois par jour ou l’alginate de sodium au besoin chez les patients, l’utilisation d’un supplément de carbonate de calcium chez les patients, et l’utilisation d’un supplément de magnésium en association avec l’atazanavir chez le patient Tous les médicaments potentiels interagissant avec les médicaments ont été utilisés lors des deux évaluations pharmacocinétiques, limitant son influence sur la comparaison entre l’exposition au troisième trimestre et la post-partum

Tableau Caractéristiques des patients et résultats de la grossesse N = Caractéristiques Non% Âge à l’accouchement, y, médiane IQR – Race / origine ethnique Blanc% Noir% Autre% Tabagisme% Consommation d’alcool% Usage de drogues% Traitement antirétroviral au début de la grossesse% Durée du traitement antirétroviral, wk, médiane IQR – Début du raltégravir Avant la conception% Premier trimestre% Deuxième trimestre% Troisième trimestre% ARV concomitants NRTI% [%] ténofovir emtricitabine; [%] ténofovir; [%] zidovudine lamivudine Protease inhibitora% [%] DRV / r; [%] ATV / r; [%] LPV / r NNRTI% étravirine Inhibiteur d’entrée% maraviroc Troisième trimestre n = âge gestationnel, semaine, médiane IQR – poids, kg, médiane IQR – ARN du VIH détectable & gt; copies / ml% copies / mL; copies / ml; copies / mL nombre de CD, cellules / μLb, médiane IQR – livraison n = âge gestationnel, wk, médiane IQR – césarienne deliveryb% ARN du VIH détectable le plus proche de l’accouchement & gt; copies / ml% copies / mL; copies / ml; copies / mL Temps entre la mesure et la délivrance de l’ARN du VIH, wk, IQR médian – Postpartum n = Temps après l’accouchement, wk, IQR médian – Poids, kg, médiane IQR – ARN du VIH détectable & gt; copies / mlc% copies / mL; copies / mL Nombre de CD, cellules / μL, médiane IQR – Issues de grossesse Poids à la naissance, g, IQR médian n = – Petit pour l’âge gestationnel% Infant VIH ADN Test PCR négatif% Caractéristiques Non% Âge à l’accouchement, y, médiane IQR – Race / ethnicité Blanc% Noir% Autre% Tabagisme% Consommation d’alcool% Usage médicamenteux% Traitement antirétroviral au début de la grossesse% Durée du traitement antirétroviral avant la grossesse, wk, médiane IQR – Début du raltégravir Avant la conception% Premier trimestre% Deuxième trimestre% Troisième trimestre% Concomitant ARV NRTI% [%] ténofovir emtricitabine; [%] ténofovir; [%] zidovudine lamivudine Protease inhibitora% [%] DRV / r; [%] ATV / r; [%] LPV / r NNRTI% étravirine Inhibiteur d’entrée% maraviroc Troisième trimestre n = âge gestationnel, semaine, médiane IQR – poids, kg, médiane IQR – ARN du VIH détectable & gt; copies / ml% copies / mL; copies / ml; copies / mL nombre de CD, cellules / μLb, médiane IQR – livraison n = âge gestationnel, wk, médiane IQR – césarienne deliveryb% ARN du VIH détectable le plus proche de l’accouchement & gt; copies / ml% copies / mL; copies / ml; copies / mL Temps entre la mesure et la délivrance de l’ARN du VIH, wk, IQR médian – Postpartum n = Temps après l’accouchement, wk, IQR médian – Poids, kg, médiane IQR – ARN du VIH détectable & gt; copies / mlc% copies / mL; copies / mL nombre de CD, cellules / μL, médiane IQR – Issues de grossesse Poids à la naissance, g, IQR médian n = – Petit pour l’âge gestationnel% Infant VIH ADN Test de PCR négatif% Les données sont présentées en% sauf indication contraireAbbreviations: ARV, antirétroviral ; ATV / r, atazanavir / ritonavir; DRV / r, darunavir / ritonavir; VIH, virus de l’immunodéficience humaine; IQR, intervalle interquartile; LPV / r, lopinavir / ritonavir; INNTI, inhibiteur non nucléosidique de la transcriptase inverse; NRTI, inhibiteur nucléosidique de la transcriptase inverse; PCR, amplification en chaîne par polymérase Un sujet a arrêté le DRV / r avant l’accouchement et le sujet est passé de LPV / r à ATV / r pendant la grossesse avant les évaluations pharmacocinétiquesb Données disponibles pour les patientsc Données disponibles pour les patientsd Petit pour l’âge gestationnel a été déterminé comme & quot; le tableau de croissance foetal-infantile par Fenton View Large L’évaluation pharmacocinétique au troisième trimestre a eu lieu à un âge gestationnel médian de semaines intervalle interquartile [IQR], – semaines Un total de courbes pharmacocinétiques de raltégravir évaluables ont été obtenus à la demande du volontaire, et ces concentrations plasmatiques n’ont pu être que partiellement incluses dans l’analyse. L’évaluation pharmacocinétique post-partum a eu lieu à une médiane de semaines IQR, – semaines et un minimum de semaines après l’accouchement dans les courbes post-partum pharmacocinétiques évaluables. courbe post-partum parce qu’ils ont retiré leur consentement La concentration plasmatique moyenne Le profil du raltégravir au cours du troisième trimestre et du post-partum est présenté à la figure, et les statistiques sommaires des paramètres pharmacocinétiques sont présentées au tableau

Tableau Paramètres pharmacocinétiques du raltégravir au cours du troisième trimestre de la grossesse et du paramètre post-partum troisième trimestre GM% CI, n = GM% post-partum,

n = GM Ratio% CI du troisième trimestre: post-partum n = ASC-h, h × mg / L – – – Cmax, mg / L – – – Tmax, ha – – Ch, mg / L – – – Thalf, h b – c – – CLss / F, L / h – – – V / F, L b – c – – Paramètre Troisième Trimestre GM% CI, n = GM post-partum% CI,

n = GM Ratio% CI du troisième trimestre: post-partum n = ASC-h, h × mg / L – – – Cmax, mg / L – – – Tmax, ha – – Ch, mg / L – – – Thalf, h b – c – – CLss / F, L / h – – – V / F, L b – c – – Abréviations: ASC, aire sous la courbe; CI, intervalle de confiance; Ch, concentration plasmatique quelques heures après l’ingestion; CLss / F, clairance orale apparente; Cmax, concentration plasmatique maximale; GM, moyenne géométrique; Thalf, demi-vie d’élimination apparente; Tmax, le temps d’atteindre Cmax; V / F, volume apparent de distributiona Tmax [médiane minimum – maximum] b Disponible pour patientsc Disponible pour les patientsView Large

Figure AgrandirValeur géométrique avec% supérieur intervalle de confiance raltégravir profils concentration-temps au cours du troisième trimestre de la grossesse carrés ouverts et des cercles remplis après l’accouchementFigure Voir grandTélécharger diapositive Moyenne géométrique avec% supérieur intervalle de confiance raltégravir profils de concentration au cours du troisième trimestre de la grossesse Les taux d’exposition au raltégravir, exprimée en ASC-h, étaient inférieurs de% au troisième trimestre vs post-partum par comparaison intrasubjective Cmax et Ch étaient en moyenne de% et moins pendant la grossesse. La demi-vie d’élimination apparente du raltégravir ne semblait pas Influence de la grossesse Un patient au troisième trimestre et aucun post-partum présentaient une concentration plasmatique de Ch inférieure au seuil suggéré de mg / L, associée à l’absence de charge indétectable d’ARN du VIH chez les patients naïfs de traitement dans l’étude QDMRK comparer mg une fois par jour versus mg deux fois par jour raltégravir La pharmacocinétique du raltégravir était très variable, ce qui peut être mieux vu dans les grands IC autour du RGM dans le tableau et la figure montre les changements individuels dans AUC-h et Ch de raltégravir dans le troisième trimestre de la grossesse par rapport à post-partum Bien qu’une diminution moyenne de l’exposition au raltégravir% et des concentrations plasmatiques de Ch au troisième trimestre ait été observée, une variation considérable de la quantité et de la direction de l’effet est observée ainsi qu’une variation entre les patients individuels. une diminution de l’exposition au raltégravir au troisième trimestre par rapport au post-partum

Figure Vue largeDimension de raltégravir sous la courbe concentration-temps jusqu’à heures après l’ingestion AUC-h A et concentrations plasmatiques heures après l’ingestion Ch B pendant le troisième trimestre de la grossesse et post-partum Les carrés remplis indiquent des copies ≥ détectables / mL et les cercles ouverts indiquent indétectable & lt ; copies / ml virus de l’immunodéficience humaine Charge de l’ARN proche de la livraisonFigure View largeTélécharger la lameLongueur individuelle du raltégravir sous la courbe concentration-temps jusqu’à heures après l’ingestion AUC-h A et concentration plasmatique heures après prise Ch B pendant le troisième trimestre de la grossesse et après l’accouchement ≥ copies / mL et les cercles ouverts indiquent indétectable & lt; copies / mL de virus d’immunodéficience humaine Charge d’ARN proche de la livraison Neuf échantillons de sang de cordon ombilical ont été prélevés avec des échantillons de sang maternel correspondants. Le temps médian entre la dernière dose signalée et le prélèvement de sang de cordon était de 1 heure. le temps médian entre l’échantillon de sang de cordon et l’échantillon maternel était de minutes IQR, – minutes Le rapport médian du sang de cordon / sang maternel du raltégravir était IQR, -; n = Aucune anomalie congénitale n’a été signalée Cinq patients ont rapporté un total d’effets indésirables considérés comme non liés au TARc ou sept d’entre eux n’ayant pas été rapportés. Sept événements étaient de grade ou de grade. La douleur neuropathique a été rapportée comme événement indésirable grave non lié à l’utilisation. Vingt-deux nouveau-nés sont nés et tous ont été testés séronégatifs. Trois enfants étaient petits pour l’âge gestationnel et le percentile de la courbe de croissance foetale-infantile de Fenton , qui est plus élevé que le taux observé aux États-Unis pour les enfants nés de femmes infectées par le VIH% Autre Issues de la grossesse, ainsi que les résultats des mesures de la charge d’ARN du VIH maternels sont présentés dans le tableau en résumé, des patients% n’a pas atteint une charge d’ARN du VIH indétectable & lt; copies / mL à proximité de la livraison, et des copies / mL lorsque mesuré une médiane de IQR, – semaines avant la livraison du patient avec un niveau de C en dessous du seuil de mg / L dans le troisième trimestre avaient une charge virale VIH de copies / ml mesuré au troisième trimestre et une charge virale indétectable le jour de l’accouchement L’observance, basée sur l’autodéclaration, était bonne chez tous les patients

DISCUSSION

n le troisième trimestre Seul le patient avait un niveau de ch & lt; mg / L au troisième trimestre, ce qui est considéré comme trop faible pour une réponse virologique adéquate chez les patients naïfs de traitement Elle avait une charge virale indétectable le jour de l’accouchement. La diminution de l’AUC% au troisième trimestre par rapport au post-partum était faible. Les auteurs décrivent une diminution plus prononcée d’environ% de l’ASC au troisième trimestre par rapport au post-partum. Étant donné le taux élevé de suppression virale à l’accouchement et l’absence d’une relation pharmacocinétique / pharmacodynamique claire chez les adultes non gravides, les auteurs suggèrent qu’une dose plus élevée de raltégravir n’est pas nécessaire pendant la grossesse. Watts et al ont rapporté une ASC moyenne de h × mg / L n = au troisième trimestre, comparable à l’AUC moyenne géométrique au troisième trimestre h × mg / L trouvé dans notre étude L’AUC médiane postpartum rapportée par Watts et al h × mg / L [n =] mesurée – wee ks post-partum était plus élevé que l’ASC nous avons trouvé h × mg / L Cette différence provoque probablement la diminution plus prononcée entre le troisième trimestre et post-partum trouvée par Watts et al Les taux de Raltegravir Ch au troisième trimestre étaient comparables entre Watts et al. et notre étude mg / L vs mg / L, respectivement Les courbes post-partum dans notre étude sont compatibles avec les profils pharmacocinétiques intensifs chez les patients non infectés par le VIH dans le bras de traitement bi-quotidien de l’étude QDMRK . Ch n = de raltégravir sont h × mg / L et mg / L, respectivement dans l’étude QDMRK par rapport à h × mg / L et mg / L n après l’accouchement n = dans notre étude Cela suggérerait que les paramètres pharmacocinétiques recueillies à une médiane de semaines post-partum dans notre étude peut être utilisé comme référence pour le statut de non-enceintes La grande variabilité inter et intrasubject dans la pharmacocinétique de raltégravir observée dans notre étude est bien reconnue par d’autres dans les populations non enceintes Inters Ces facteurs ainsi que le moment de l’évaluation pharmacocinétique post-partum pourraient également avoir contribué aux différences de paramètres pharmacocinétiques du raltégravir après l’accouchement entre Watts et al et notre étude. De nombreux changements physiologiques pendant la grossesse pourraient modifier la distribution, le métabolisme et la clairance des médicaments antirétroviraux utilisés pendant la grossesse. Pendant la grossesse, le volume de distribution apparent augmente avec les diminutions subséquentes des concentrations plasmatiques maximales, ce qui a également été observé dans notre étude suivez ce lien. Le raltégravir est principalement métabolisé par l’uridine diphosphate glucuronosyltransférase UGT A L’effet potentiel de la grossesse sur l’activité de l’UGTA a été évalué et est soupçonné d’être augmenté pendant la grossesse Jeong et al. l’induction de l’expression de l’UGTA par l’élévation du taux de progestérone chez les femmes enceintes pourrait être responsable de l’augmentation de la clairance des substrats UGTA Cette hypothèse n’est pas étayée par notre étude, dans laquelle la demi-vie d’élimination apparente du raltégravir au troisième trimestre était similaire à que le raltégravir était bien toléré pendant la grossesse et que tous les enfants étaient séropositifs VIH négatifs Seuls les nourrissons étaient exposés au raltégravir pendant le premier trimestre, sans anomalie congénitale. Pour évaluer les taux de prévalence des malformations congénitales chez les nourrissons exposés au raltégravir comparés aux nourrissons non exposés. l’expérience du raltégravir chez la femme enceinte est nécessaire Le transfert placentaire du raltégravir est efficace avec un rapport médian entre le sang du cordon et le raltégravir, en accord avec les rapports précédents [,,,,] Malheureusement, la collecte des échantillons sanguins néonataux décrit la pharmacocinétique et la sécurité de l’exposition in utero au raltégravir ne faisaient pas partie de cette L’activité des enzymes néonatales UGTA est encore immature après la naissance et entraîne une élimination prolongée du raltégravir après l’accouchement. Chez les nouveau-nés dont la mère a été exposée au raltégravir pendant la grossesse, le raltégravir est lentement métabolisé avec une demi-vie d’élimination très variable. Le raltégravir a été bien toléré pendant la grossesse dans notre population étudiée. La pharmacocinétique du raltégravir a montré une variabilité inter et intra-individuelle importante. Nos résultats montrent une diminution moyenne de l’exposition au raltégravir au cours du troisième trimestre par rapport au post-partum. avec d’autres agents antirétroviraux était efficace pour prévenir la TME en réduisant et / ou en maintenant la charge d’ARN du VIH à un niveau indétectable; copies / mL ou faible & lt; niveau de copies / ml Nos données soutiennent l’utilisation du raltégravir à des doses standard chez les femmes enceintes infectées par le VIH pour la prévention de la TME.

Remarques

Remerciements Nous remercions les patients pour leur participation à cette étude et le personnel de laboratoire du Laboratoire du Département de Pharmacie du Centre Médical de l’Université Radboud pour l’analyse des échantillons pharmacocinétiques. Nous remercions le personnel des centres participant à la Pharmacocinétique des Nouveaux Antirétroviraux. Femmes enceintes infectées par le VIH Réseau PANNA: AJAM van der Ven, Centre médical de l’Université Radboud, Nimègue, Pays-Bas; J Nellen, Academisch Medisch Centrum, Amsterdam, Pays-Bas; F Lyons, Hôpital St James Dublin, Irlande; J Lambert, hôpital universitaire Mater Misericordiae, Dublin, Irlande; C Wyen et G Faetkenheuer, Université de Cologne, Allemagne; JK Rockstroh et C Schwarze-Zander, Université de Bonn, Allemagne; S Tariq Sadiq, établissement pour l’infection et l’immunité, Hôpital St George, Université de Londres, Londres, Royaume-Uni; Y Gilleece, Brighton et Sussex University Hospitals NHS Trust, Brighton, Royaume-Uni; C Wood, Hôpital North Middlesex, Londres, Royaume-Uni Soutien financier Ce travail a été soutenu par le Réseau européen de traitement du sida / Commission européenne / DG Recherche, sixième contrat-cadre du programme LSHP-CT–; Bristol-Myers Squibb BMS; Merck Sharp & amp; Dohme Corp MSD; Janssen Research Conflits d’intérêts potentiels AEH a reçu des honoraires d’AbbVie, de BMS, de Gilead, de Janssen, de MSD et de ViiV JM a reçu des fonds de recherche, des frais de conseil et des parrainages de conférences de MSD, AbbVie, Boehringer Ingelheim, Gilead Sciences, ViiV, Janssen-Cilag et BMS AG rapportent des frais personnels de MSD, Boehringer Ingelheim, et BMS DMB a reçu des honoraires et / ou des bourses d’études de Tibotec, MSD, Abbott, BMS, Roche, Gilead et GlaxoSmithKline GPT a reçu Les honoraires d’AbbVie CG ont reçu des honoraires et des conférences de ViiV, GlaxoSmithKline, Gilead Sciences et Sanofi Pasteur MSD ME vd E a siégé aux conseils consultatifs de MSD Tous les autres auteurs ne signalent aucun conflit potentiel Tous les auteurs ont soumis le formulaire ICMJE pour la divulgation des conflits potentiels d’intérêt Les conflits que les éditeurs jugent pertinents pour le contenu du manuscrit ont été divulgués