Le développement pubertaire prédit la résistance à l’infection et à la réinfection avec Schistosoma japonicum

Contexte Dans les communautés où les espèces de Schistosoma sont endémiques, la prévalence et l’intensité de la schistosomiase sont disproportionnellement élevées chez les enfants par rapport aux adultes. Ce schéma épidémiologique est compatible avec le développement lent de la résistance ou l’exigence de changements de développement de l’hôte. individus infectés par Schistosoma japonicum et individus âgés de plusieurs années infectés par S japonicum, qui résident tous dans des villages de Leyte, Philippines. Au départ, l ‘infection à S japonicum a été évaluée par un examen des frottis épais Kato – Katz, et les niveaux de l’hormone pubertaire déhydroépiandrostérone sulfate DHEA-S dans le sérum ont été déterminés. Les personnes infectées par S japonicum ont été traitées au praziquantel, après quoi l’examen des selles et la mesure du niveau de DHEA-S ont été effectués tous les mois pendant plusieurs mois. infection chez les individus Les niveaux de DHEA-S élevés étaient de% en moins d’œufs par g, n =, comparés aux individus avec de faibles niveaux de DHEA-S œufs par g, n =, même après ajustement pour l’âge, le sexe et le village P = Après traitement au praziquantel Les niveaux de DHEA-S étaient associés à une résistance à la réinfection P = L’intensité de la réinfection chez les individus avec des niveaux élevés de DHEA-S était inférieure à celle des individus avec des niveaux faibles de DHEA-S, même après ajustement de l’âge , village, sexe et contact avec l’eau P & lt; Conclusions L’augmentation des taux de DHEA-S dans le sérum, un marqueur du développement surrénalien, est associée à une infection et une réinfection par S japonicum réduites, même après ajustement pour l’âge et, par procuration, l’exposition cumulative. Ces données suggèrent qu’une propriété intrinsèque du développement pubertaire de l’hôte intervient, en partie, la résistance à l’infection observée chez les personnes âgées

La schistosomiase humaine, causée par des espèces de trématodes dioïques Schistosoma mansoni, Schistosoma hematobium et Schistosoma japonicum, affecte actuellement ~ millions d’individus dans le monde entier et produit une morbidité significative dans & gt; Les individus vivant dans les régions d’endémicité présentent une distribution asymétrique caractéristique de la prévalence et de l’intensité de l’infection par âge pour les principales espèces de schistosomes Des formes similaires d’intensité de réinfection ont été observées après la guérison chimiothérapeutique des infections actuelles, même après la prise en compte de l’exposition différentielle aux cercaires infectieuses Ce schéma épidémiologique est largement interprété comme une preuve de l’acquisition lente de réponses immunitaires protectrices après des années d’exposition à des antigènes parasitaires Récemment, une communauté naïve de schistosomes Les infections à schistosomes ont remis en question cette interprétation Dans cette communauté, tous les groupes d’âge avaient connu des années d’exposition cumulative intense; En raison de la durée d’exposition similaire pour tous les groupes d’âge, cette communauté a permis le découplage de l’âge et de l’exposition cumulative. La relation entre l’âge et l’intensité dans cette communauté fortement exposée dans les communautés chroniquement exposées, ce qui suggère qu’un attribut intrinsèque de l’âge, et non l’exposition cumulative, est responsable des intensités d’infection plus faibles observées chez les adultes bpco. Ces données soutiennent une hypothèse alternative selon laquelle des changements développementaux se produisent pendant l’adolescence. pour l’expression de la résistance maximale à l’infection schistosomique Nous avons évalué l’impact du développement pubertaire de l’hôte sur la prévalence et l’intensité de l’infection S japonicum dans un échantillon transversal n = et l’intensité de la réinfection après traitement par Praziquantel PZQ dans une cohorte longitudinale n = Nous avons testé l’hypothèse selon laquelle le développement pubertaire, tel qu’évalué par le taux de sulfate de déhydroépiandrostérone DHEA-S dans le sérum ci-après, appelé DHEA-S, un marqueur d’adrénarchie, prédirait une diminution de la prévalence et de l’intensité de l’infection et de la réinfection par S japonicum, après contrôle de l’âge et, par procuration, pour l’exposition cumulative aux parasites

Matériaux et méthodes

Zone d’étude et population Cette étude a été menée dans des villages rizicoles endémiques de S japonicum Macanip, Pitogo et Buri à Leyte, Philippines Le paludisme n’est pas endémique dans cette zone d’étude Au total,% des individus âgés d’un an La prévalence de l’infection par S japonicum dans cette tranche d’âge était de% Pour l’étude transversale, les individus atteints d’infection à S japonicum répondaient aux critères d’éligibilité: ils fournissaient du sang et Les échantillons de selles, vécus principalement dans un village d’étude, étaient âgés d’un an, n’étaient pas enceintes ou allaitaient et donnaient l’assentiment et le consentement parental. De plus, des individus participant à une étude sur l’impact de l’infection à S japonicum sur la fonction cognitive étaient recrutés. sujets témoins Ces sujets témoins étaient âgés de – ans et n’étaient pas infectés par S japonicum, ce qui rend l’échantillon transversal Participants de taille Vingt-cinq sujets atteints d’une infection à S japonicum présentant une hépatomégalie grave ou une fibrose à l’échographie, une anémie sévère ou une atrophie sévère ont été exclus de la cohorte longitudinale et ont été orientés vers un traitement médical. la cohorte longitudinale Une description détaillée de cette population d’étude a été publiée ailleurs Pour l’étude longitudinale, les sujets infectés par S japonicum éligibles de l’étude transversale, vivant dans des ménages, étaient inscrits dans des cohortes distinctes en octobre Macanip et April Buri et Pitogo Après avoir prélevé des échantillons sanguins et effectué des examens physiques, tous les participants ont été traités avec une dose fractionnée de mg / kg de PZQ. Ensuite, les participants ont été suivis à ~,,,,, et mois après le traitement. et des échantillons de sang ont été prélevés et un examen physique a été effectué. Nous avons défini le succès du traitement comme ayant un premier échantillon de selles S japonicum négatif semaines après le traitement succès primaire ou autre au cours ou mois après traitement retard retardé Les personnes infectées de façon persistante à cause d’un échec thérapeutique ou d’une réinfection rapide ont été définies n’ayant pas eu d’échantillon de selles S japonicum-négatif jusqu’à des mois après le traitement. Examen des selles L’examen des selles a été réalisé pour les études transversales et longitudinales décrites ailleurs . En bref, la charge parasitaire a été déterminée par examen des échantillons de selles participant à l’étude Chacun des spécimens de selles a été examiné en double pour S japonicum, Ascaris lumbricoides, Trichuris trichuria et l’ankylostome en utilisant l’examen des selles à frottis épais Kato-Katz. Pour chacun des échantillons de selles, le nombre moyen d’œufs par g du duplicata test a été déterminé, et les oeufs moyens globaux par g ont été dérivés par un vérification de la charge parasitaire des spécimens individuelsCollecte et traitement des échantillons de sang La ponction veineuse a été réalisée au point de référence, pour tous les sujets dans les études transversales et longitudinales, comme décrit ailleurs . La veinopuncture a également été réalisée aux mois,,,, et post-traitement, – pour les participants de la cohorte longitudinale, tels que décrits ailleurs Les échantillons de sérum prélevés chez des sujets avant le début du traitement et après le traitement ont été analysés pour déterminer les niveaux de DHEA-S dans le dosage multiplex à base de billes, tel que décrit ailleurs figure

Figure View largeTélécharger slideDéhydroépiandrostérone sulfate DHEA-S niveaux par groupe d’âge et point de temps Il y avait des individus pour le point temporel TMP et – des individus pour les TMPs – Barres d’erreur, SEs Yrs, ansFigure Voir grandTélécharger diapositiveDehydroépiandrostérone sulfate DHEA-S par groupe d’âge et point de temps Dans la cohorte longitudinale, le contact de l’eau observé a été évalué comme un marqueur immédiat de l’exposition à l’infection et inclus dans les modèles multivariés comme une variable dichotomique, comme l’ont observé les chercheurs. décrit ailleurs En bref, chaque participant était programmé pour des observations de contact avec l’eau à différentes occasions, avec des observations avant chaque examen des selles. A chaque fois, le participant était suivi de AM à PM, et la durée de chaque contact avec l’eau. le pourcentage de corps en contact avec l’eau a été enregistré pour chaque eau séparée Pour chaque point de temps, une variable dichotomique représentant le contact minimal avec l’eau, défini comme le pourcentage inférieur de la distribution globale du contact avec l’eau ou un contact plus grand, a été construit. sur la base de la moyenne des scores de contact avec l’eauAnalyses statistiques Les analyses ont été effectuées avec le logiciel SAS, la version SAS Institute S japonicum comptage des œufs a été log-normalement distribué et les données ont été transformées en loge [Lnvalue] Le but de nos analyses était de relation entre les niveaux de DHEA-S et l’infection et / ou la réinfection avec S japonicum après ajustement pour les effets connus de l’âge et d’autres variables explicatives Pour les analyses transversales, nous avons modélisé la relation entre les niveaux de DHEA-S et l’intensité de l’infection. en fonction de l’âge, du village et du sexe, en utilisant la régression linéaire. Pour la cohorte longitudinale, nous avons modélisé des taux de DHEA-S mesurés à chaque moment et intensité de la réinfection de S japonicum débutant après le traitement, après ajustement pour l’âge, le village, le sexe, l’intensité de base de l’infection à S japonicum, le contact avec l’eau et la non- un modèle d’effets mixtes linéaires S japonicum L’intensité de la réinfection a été modélisée comme une fonction polynomiale du temps-carré La corrélation intragroupe a été modélisée en spécifiant des interceptions et des pentes aléatoires pour chaque individu. En raison de la nature multiniveau de nos individus-échantillons regroupés en ménages. résultat, violation de l’hypothèse d’indépendance des observations, nous avons ajusté à la fois les figures transversales et longitudinales pour la classification des observations dans les ménages. Ceci a été fait en incluant le ménage comme un effet aléatoire dans tous les modèles mentionnés ci-dessus. Les IC déclarés sont basés sur des SE robustes et empiriques, utilisés pour se protéger contre les erreurs de spécification n des matrices de corrélation P values ​​& lt; ont été considérés comme statistiquement significatifs

Figure Vue largeDownload slideIntensité de l’infection à Schistosoma japonicum au départ chez les individus est associée au sulfate de déhydroépiandrostérone DHEA-S niveau Les barres ombrées, retournées, moindres carrés signifient des œufs de S japonicum par g de selles pour les tertiles des niveaux de DHEA-S, après ajustement pour âge, village, sexe, et regroupement des individus au sein des ménages, en utilisant la régression linéaire multiniveaux Barres d’erreur, SEsFigure View largeDownload slideL’intensité de l’infection à Schistosoma japonicum au départ chez les individus est associée au sulfate de déhydroépiandrostérone DHEA-S niveau Barres ombrées, rétrotransformées, moins- carrés signifient oeufs de S japonicum par g de selles pour les tertiles des niveaux de DHEA-S, après ajustement pour l’âge, le village, le sexe et le regroupement des individus au sein des ménages, en utilisant la régression linéaire multiniveaux.

Figure View largeTélécharger la diapositiveIntensité de la réinfection avec Schistosoma japonicum après le traitement par le praziquantel par le sulfate de déhydroépiandrostérone DHEA-S pour les individus Les barres ombrées, les moindres carrés retournés, signifient des œufs de S japonicum par g de selles plusieurs mois après le traitement des tertiles de DHEA- S, après ajustement pour l’âge, le village, le sexe, l’intensité de base de l’infection à S japonicum, le contact avec l’eau, les mesures répétées chez les individus et le regroupement des individus dans les ménages, en utilisant un modèle d’effets mixtes linéaire. Schistosoma japonicum après traitement au praziquantel par le sulfate de déhydroépiandrostérone DHEA-S niveau pour les individus Barres ombrées, demi-carrés transformés, moindres carrés oeufs de S japonicum par g de selles mois après traitement des tertiles de DHEA-S, après ajustement pour l’âge , village, sexe, intensité de base de l’infection par S japonicum, contact avec l’eau, repeate Barres d’erreur, SEsParce que des plages de référence fiables basées sur l’âge pour les niveaux de DHEA-S pendant l’adolescence ne sont pas disponibles pour des populations d’étude similaires, nous avons examiné les tertiles du niveau DHEA-S calculés à partir de la distribution des niveaux de DHEA-S obtenus pour chaque période pertinente. Les valeurs moyennes des moindres carrés représentent la moyenne des oeufs de S japonicum du groupe au début de l’étude et au mois pour les tertiles du niveau DHEA-S, ajustés pour les variables confondantes. Cette étude s’est conformée aux normes éthiques de la Déclaration d’Helsinki de, telle que modifiée en Elle a été approuvée par l’Université Brown et les conseils d’examen institutionnel de l’Institut de Recherche de Médecine Tropicale.

Résultats

Nous avons examiné des individus de la zone d’étude qui étaient âgés de – ans, dont% avaient une infection à S japonicum Un total de personnes étaient éligibles pour participer à l’analyse transversale et les individus pouvaient participer à la cohorte longitudinale et étaient traités par PZQ à la base Dans l’ensemble,% des individus ont eu un traitement réussi; % avaient un échantillon de selles S japonicum-négatif plusieurs semaines après le traitement,% avaient un premier échantillon de selles S japonicum-négatif plusieurs mois après le traitement, et% avaient un premier échantillon de selles S japonicum-négatif mois après traitement. Le traitement échouait pour les individus%, et Dans l’analyse longitudinale, au moins les individus% ont contribué à chaque point de temps, avec des% de patients présents à ⩾ des examens de suivi. Dans l’échantillon transversal, la moyenne L’âge au départ était de% CI, – ans, et les individus% étaient des femmes Dans la cohorte longitudinale, l’âge moyen au départ était de% CI, – ans, et les individus% étaient des niveaux DHEA-S féminins étaient disponibles pour tous les individus Échantillon transversal et pour – individus à chaque point de suivi dans la cohorte longitudinale Les niveaux moyens de DHEA-S par groupe d’âge et point temporel sont présentés dans la figure c échantillon ross-sectionnel, le niveau de DHEA-S était associé à une intensité significativement plus faible d’infection à S japonicum, même après prise en compte de l’âge, du village, du sexe et de la concentration dans les ménages β = -; P = Les individus dont les niveaux de DHEA-S étaient dans le tertile le plus élevé présentaient une intensité d’infection en% inférieure à celle des individus dont les niveaux de DHEA-S étaient dans le tertile le plus bas P =; Dans la cohorte longitudinale, DHEA-S était associée à une intensité de réinfection de S japonicum significativement réduite, même après prise en compte de l’âge, de l’intensité de base de l’infection à S japonicum, du village, du sexe, du contact avec l’eau et des grappes. P = Les individus dont les niveaux de DHEA-S étaient dans le tertile le plus élevé présentaient une intensité d’infection en% inférieure à celle des individus dont les niveaux de DHEA-S étaient dans le tertile le plus bas P & lt; ; figure

Discussion

La DHEA-S exogène n’a pas significativement altéré les réponses immunitaires antiparasitaires mesurées. Dans une étude in vitro de l’effet paraciticide des hormones de l’hôte sur S Mansoni, la DHEA-S à doses physiologiques a pu tuer la cercaire. , schistosomula et, dans une moindre mesure, les vers adultes en culture Ensemble, ces données indiquent que la DHEA-S est causalement liée à la résistance à l’infection schistosomique dans une sous-analyse transversale des individus vivant dans une région de l’Éthiopie où S Mansoni est endémie, augmentation des taux de DHEA-S associée à une diminution de l’intensité de l’infection, après ajustement pour l’âge Les niveaux de DHEA-S représentaient% de la variabilité du nombre d’œufs, même après prise en compte de l’âge. contact, le sexe, ou le regroupement au niveau des ménages et a souffert de biais dans l’intensité de l’infection introduit au cours du sous-échantillonnage pour l’extraction du sang Nous avons mené une étude transversale et une étude longitudinale pour e xamine la relation entre les niveaux de DHEA-S et la résistance à l’infection et la réinfection par S japonicum Dans les communautés où S japonicum est endémique, l’âge de l’hôte est hautement colinéaire avec une exposition cumulative. , nous avons évalué si l’hétérogénéité résiduelle des niveaux de DHEA-S, causée par la variation de l’apparition et de la durée de la puberté, était associée à une diminution de la charge parasitaire Dans notre analyse transversale n =, les individus ayant des niveaux élevés de DHEA-S intensité de l’infection par rapport aux individus ayant de faibles taux de DHEA-S P =, même après prise en compte du village, du sexe, du regroupement au sein des ménages, de l’âge et, par procuration, des années d’exposition cumulativeNous avons traité les individus infectés par S japonicum avec PZQ et réinfestation quantifiée et niveaux de DHEA-S tous les mois pendant des mois Comme dans nos analyses transversales, les individus avec des niveaux élevés de DHEA-S avaient une intensité de réinfection en% inférieure à celle des individus. avec de faibles niveaux de DHEA-S P & lt; , même après prise en compte de l’intensité de base de l’infection par S japonicum, village, sexe, contact avec l’eau, regroupement au sein des ménages, âge et, par procuration, années d’exposition cumulative Ces données longitudinales fournissent des preuves convaincantes que les niveaux élevés de DHEA-S à la réinfection avec les schistosomes Les limites potentielles de notre étude observationnelle étaient les suivantes: dans l’étude transversale, la tranche d’âge de notre groupe témoin non infecté était de – ans, et la tranche d’âge dans le groupe infecté était – années; il y avait une confusion résiduelle de la relation entre l’intensité de l’infection par DHEA-S et S japonicum selon l’âge; et il y avait une causalité inverse due à la suppression des niveaux de DHEA-S par l’infection actuelle La tranche d’âge de notre groupe témoin représente une faiblesse de conception potentielle de notre étude transversale et était, en partie, la motivation pour mener l’étude longitudinale. la tranche d’âge des sujets témoins englobe la majorité de la variance de notre prédicteur d’intérêt – DHEA-S – et le groupe témoin non infecté était à la fois plus jeune et avait des taux de DHEA-S inférieurs à ceux du groupe infecté; Par conséquent, tout biais de sélection potentiel serait une erreur de type II, écartant notre hypothèse qu’un niveau accru de DHEA-S est associé à une faible intensité d’infection. Nous avons examiné le potentiel de confusion résiduelle en contrôlant l’âge et l’âge dans nos modèles. la limite d’âge n’était pas significative et n’a pas influencé la signification ou l’ampleur de la relation entre les données de DHEA-S et de S japonicum non montrées; ainsi, une confusion résiduelle selon l’âge est peu probable Une causalité inverse est peu probable pour plusieurs raisons: chez la souris, l’infection à S mansoni ne supprime pas les taux endogènes de DHEA-S ; chez les babouins, la deuxième infection, qui modélise l’infection chronique chez les humains vivant dans les zones d’endémicité, ne supprime pas les taux endogènes de DHEA-S ; dans notre cohorte longitudinale, l’évaluation de la relation de réinfection DHEA-S et S japonicum a débuté lorsque les individus n’avaient pas été infectés depuis plusieurs mois; et chez les personnes infectées, nous n’avons détecté aucune augmentation des niveaux de DHEA-S mois après les données de traitement non montréesDESA-S est connu pour avoir des activités immunomodulatrices puissantes, y compris la régulation positive des isotypes d’anticorps dirigés par Th et la régulation négative des inflammations proinflammatoires cytokines La DHEA-S médie-t-elle la résistance chez l’homme par un effet antiparasitaire direct ou via des mécanismes immunitaires innés ou acquis reste une question majeure non résolue si DHEA-S médie la résistance par un effet antiparasitaire direct ou via des mécanismes immunitaires innés, comme l’épaisseur de la peau Si le DHEA-S agit comme médiateur de la résistance par l’amélioration des réponses immunitaires protectrices acquises, alors les stratégies vaccinales sont conçues pour induire et augmenter ces réponses immunitaires protectrices acquises, y compris les adjuvants hormonaux [ ], peut être prometteur

Remerciements

Nous remercions notre personnel de terrain pour leur diligence et leur énergie et les participants à l’étude de Macanip, Buri et Pitogo à Leyte, Philippines. L’Institut national de la santé accorde le RAI au JDK et accorde KAI aux conflits d’intérêts JFFPotential Tous les auteurs: aucun conflit