L’arachnoïdite spinale en tant que complication de la méningoencéphalite cryptococcique chez des adultes non séropositifs

ContexteCryptococcus peut provoquer une méningoencéphalite CM chez les adultes non-VIH auparavant sains L’arachnoïdite spinale est sous-reconnue, car le diagnostic est difficile avec pathologie du système nerveux central concomitante CNS pathologieMéthodesNous décrivons des cas d’arachnoïdite spinale chez les patients CM recrutés consécutivement avec un nombre normal de CD qui ont obtenu un contrôle microbiologique. examens neurologiques détaillés, liquide céphalo-rachidien immunophénotypage CSF et analyse de biomarqueurs avant et après l’intervention immunomodulatrice d’appoint avec des corticostéroïdes à fortes doses, permettant une inférence causale en physiopathologieRésultatsTous les participants présentaient une atteinte sévère des neurones moteurs en plus des changements cognitifs et des troubles de la marche dus à la méningoencéphalite. Faiblesse et rétention urinaire La spécificité diagnostique a été améliorée par l’imagerie IRM qui a démontré une amélioration de la racine nerveuse lombaire et des agglutinations ou des lésions malgré un culte fongique négatif Les biomarqueurs inflammatoires du LCR, sCD et sCD, ainsi que le biomarqueur neuronal des dommages, NFL, ont été associés à des symptômes cliniques et ont montré une amélioration par rapport aux corticostéroïdes à fortes doses d’appointConclusionsCes données suggèrent qu’une arachnoïdite spinale post-infectieuse est une complication importante de CM chez des individus auparavant en bonne santé, nécessitant une sensibilisation accrue du clinicien Malgré le contrôle microbiologique, ce syndrome provoque une pathologie importante probablement due à une inflammation accrue et peut être traitée par des thérapeutiques suppressives

Cryptococcus, cauda equina / syndromes du cône, méningoencéphalite, arachnoïdite spinale, corticostéroïdes de poulsLe pathogène de levure, Cryptococcus, provoque des infections du système nerveux central chez les personnes immunodéprimées, y compris celles atteintes du virus de l’immunodéficience humaine VIH, bien que% -% des infections aux Etats-Unis Adultes non infectés par le VIH et non porteurs d’immunodéficiences facilement identifiables La mortalité peut atteindre jusqu’à% -% dans cette dernière population, en partie à cause de retards de diagnostic dus à des manifestations cliniques souvent indolentes et absence de fièvre chez un hôte sans risque évident facteurs [,,] Bien que la méningo-encéphalite et les cryptococomes soient les syndromes cryptococciques les plus fréquents, l’arachnoïdite spinale a été rapportée aussi bien chez des patients immunodéprimés […] que chez des patients auparavant sains . les signes et les symptômes des motoneurones peuvent masquer le diagnostic, L’atteinte lombaire peut être associée à des syndromes cauda equina ou conus medullaris caractérisés par un dysfonctionnement de la vessie, des douleurs au bas du dos et / ou à la jambe souvent bilatérales, des troubles sensitifs de la selle et des troubles de la démarche. qui peut être asymétrique De plus, la présence d’hydrocéphalie ou d’augmentation de la pression intracrânienne masque le diagnostic car elle complique également l’examen neurologique, étant donné la présence souvent concomitante de neurones moteurs supérieurs symétriques des membres inférieurs, de faiblesse, d’incontinence et d’ataxie La pathobiologie humaine de la méningo-encéphalite cryptococcique CM a récemment intégré une reconnaissance accrue du rôle des dommages de l’hôte dans la symptomatologie des maladies infectieuses Le rôle du pathogène reste un aspect important menant aux dommages de l’hôte et un contrôle microbiologique efficace est la clé d’une gestion efficace. avec le reconnaître ionisation de la reconstitution immunitaire syndrome inflammatoire IRIS résultant de la thérapie antirétrovirale dans le VIH et plus tard, un syndrome de réponse inflammatoire post-infectieuse PIIRS chez les personnes précédemment en bonne santé , on a une appréciation croissante du rôle des Cependant, le manque de compréhension de la façon dont les effets pathogènes et des dommages à l’hôte se manifestent dans différents scénarios cliniques ont conduit à un certain nombre de thérapies complémentaires apparemment contradictoires dans les cas réfractaires, y compris l’utilisation de rh-IFN-γ-b comme T -médicament augmentant dans HIV CM , corticosteroids dans la présentation initiale de HIV CM ou après l’apparition d’IRIS de cryptococcal Dans les populations auparavant en bonne santé, malgré des directives suggérant la considération de l’interféron γ IFNγ-based adjunctive dans réfractaire cas , des rapports anecdotiques sur l’utilisation de stéroïdes compliquent davantage les approches de traitement dans cette maladie compliquée Ainsi, pour mieux comprendre la hobiologie des syndromes de maladies humaines cryptococciques, nous avons mené une étude clinique et immunologique détaillée des cas d’arachnoïdite cryptococcique spinale chez une série consécutive d’adultes précédemment en bonne santé atteints de CM.

Méthodes

Les patients

Nous avons effectué une étude descriptive des patients atteints arachnoïdite spinale cryptococcose identifiés chez les patients consécutivement recrutés et auparavant en bonne santé avec méningo cryptococcose, en utilisant un protocole IRB approuvé par la commission d’examen institutionnel NIAID Protocole -I- Bien que les contrôles HD donateurs en bonne santé ont été utilisés comme un comparateur comme décrit précédemment , chaque patient a également servi de son propre contrôle respectif comparant les interventions pré- et post-immunomodulatoires comme indiqué ci-dessous

Évaluation clinique

Les évaluations neurologiques et radiographiques comprenaient l’évaluation de la marche et des réflexes, la quantification de la rétention urinaire par résonance magnétique résiduelle post-mictionnelle et l’imagerie par résonance magnétique (IRM) de la colonne lombo-sacrée. en rapport avec la queue de cheval a été développé sur la base de l’échelle d’évaluation neurologique Scripps, regroupant les symptômes en grandes catégories de gravité pour permettre des comparaisons quantifiées: Marche: marche indépendante; = marche avec assistance; = incapable de marcher; LE Ataxie motrice: = pas d’ataxie; Ataxie légère à modérée Ataxie grave / incapacité de marcher; Incontinence vésicale: = pas d’incontinence; = incontinence partielle; = incontinence complète Ceci a été effectué par notre neurologue OKSerial lombaire ponctions ont été effectuées pour évaluer l’échec microbiologique et immunophénotype et a été facilitée par un suivi intensif des patients hospitalisés au NIH Clinical Center a été obtenu par LP pour glucose, lactate, numération cellulaire avec Différenciation, antigène cryptococcique, culture, IgG d’immunoglobulines G et profils de bandes oligoclonales Nous avons réalisé une cytométrie de flux CSF et sanguine pour distinguer les sous-ensembles de leucocytes et la quantification des cytokines / chimiokines CSF solubles par sandwichs. dosage immuno-enzymatique [Luminex, Bio-Rad Inc]: IL, IL / CXCL, IP- / CXCL, IFN-γ, TNFα, MCP- / CCL, MIPα / CCL, MCP- / CCL et MIPβ / CCL, et biomarqueur analyse NFL, sCD, sCD et sCD, comme décrit précédemment [, -]

Intervention thérapeutique

On a utilisé du méthylprednisolone par voie intraveineuse pendant des jours ou des stéroïdes «à haute dose», des corticostéroïdes oraux équivalents à des corticostéroïdes à dose modérée de mg / kg / j de prednisone, du méthotrexate par voie sous-cutanée et / ou du tacrolimus. les ponctions lombaires post-thérapeutiques pour l’examen du LCR afin d’exclure la récurrence microbiologique par culture fongique et antigène cryptococcique CrAg Meridian Diagnostics, Memphis, TN et d’évaluer l’inflammation intrathécale

Statistiques

Le test non paramétrique de Mann U Whitney a été utilisé dans des comparaisons non appariées. La corrélation ρ de Spearman, la régression linéaire et les paires appariées de Wilcoxon ont été évaluées entre les paramètres cliniques et les paramètres du LCR pour quantifier l’importance de la réponse à de telles thérapies. De plus, un “seuil” CSF / glucose sérique pour prédire “high NFL” & gt; , basé sur la valeur NFL maximale des patients non-CNS utilisés comme témoins négatifs a été calculée, dérivée de la courbe ROC opérateur à la sensibilité = et la spécificité = cutoff Pour tester une association globale entre un biomarqueur inflammatoire et NFL, nous avons calculé une moyenne pondérée de la corrélation de Spearman de chaque sujet entre le biomarqueur et la NFL, avec des poids égaux au nombre d’observations pour chaque sujet; une approche de permutation de Monte Carlo a été utilisée pour tester si ces corrélations moyennes pondérées étaient différentes de zéro. Les scores neurologiques ont été comparés avec le test de Friedman “non-paramétrique” Friedman suivi du test de comparaison multiple de Dunn. et PRISM v GraphPad Software Inc, La Jolla, Californie

RÉSULTATS

La présente étude a identifié un groupe de patients ayant une complication de l’arachnoïdite rachidienne sur une cohorte de patients consécutifs recrutés au centre clinique NIH dans le cadre d’une étude de la maladie cryptococcique du SNC chez des individus auparavant sains sans facteurs de risque évidents Cinq ont été diagnostiqués avec arachnoïdite à leur évaluation de leur maladie du SNC et un représentant un nouveau patient. Le tableau résume les constatations des patients avec un exemple de cas décrit ci-dessous.

vésicule postérieure Vide PVR Jours résiduels de Sx jusqu’à Crypto Dx Jours de Crypto Dx à CSF clairance fongique Jours de Sx jusqu’à Spine IRM Anti-GM-CSF AutoAbs CD ± CD ± / CD ± rapport Initial Serum CrAg Initial CSF CrAg Protéine CSF mg / dL Antifongique au moment de l’étude Résultats du shunt M PA Néant néoformans Changement de menton, instabilité de la marche, faiblesse -Babinski, paraplégie flasque LE, réflexes déprimés ml _:: Fluconazole Alive; Exige le marcheur M CA Aucun gattii Changement de menton, convulsions, instabilité de la marche, maux de tête, changements de vision, incontinence Faiblesse généralisée, se penche vers L; Babinski, réflexes vifs ml _:: LAmB Alive; démarche résiduelle à large base M FL Trouble convulsif néoformans Vertiges, perte auditive, acouphènes, maux de tête, N / V Faiblesse asymétrique, R clonus ml _ Inconnu Inconnu Fluconazole _ Alive; ambulation normale / jogging F PA Asthme neoformans Problèmes de mémoire, incapacité de marcher, vertiges, maux de tête Faiblesse asymétrique RUE & lt; LUE; RLE & gt; LLE; UMN dans RUE et RLE incontinent _ Un-connu: & gt; LAmB Décédé M NY Aucun néoformans Changement de menton, instabilité de la démarche, double vision LUE et LLE faiblesse et dextérité pire que le droit; Démarche ataxie ml négatif négatif & gt; Fluconazole vivant; utilise le marcheur M CA Aucun gattii Maux de tête, syncope, N / V, double vision Sensibilité T engourdissement sous le mamelon; faiblesse asymétrique RLE & gt; LLE; papilledema ml -:: LAmB – Alive; ambulation normale Cas Âge Sexe État Co-morbidité Espèces cryptococciques Important Présentant Sx neurologique Premier NIH Résultats de l’examen neurologique Vessie post Vide Jours PVR résiduels de Sx jusqu’à Crypto Dx Jours de Crypto Dx à CSF clear-ance Jours de Sx jusqu’à Spine IRM Anti-GM -CSF AutoAbs CD ± CD ± / CD ± ratio Sérum initial CrAg initial CSF CrAg Protéine CSF mg / dL Antifongique au moment de l’étudea Shunt Out M PA Aucun néoformans Changement de menton, instabilité de la démarche, faiblesse -Babinski, paraplégie flasque LE, réflexes déprimés ml _:: Fluconazole Alive; Exige le marcheur M CA Aucun gattii Changement de menton, convulsions, instabilité de la marche, maux de tête, changements de vision, incontinence Faiblesse généralisée, se penche vers L; Babinski, réflexes vifs ml _:: LAmB Alive; démarche résiduelle à large base M FL Trouble convulsif néoformans Vertiges, perte auditive, acouphènes, maux de tête, N / V Faiblesse asymétrique, R clonus ml _ Inconnu Inconnu Fluconazole _ Alive; ambulation normale / jogging F PA Asthme neoformans Problèmes de mémoire, incapacité de marcher, vertiges, maux de tête Faiblesse asymétrique RUE & lt; LUE; RLE & gt; LLE; UMN dans RUE et RLE incontinent _ Un-connu: & gt; LAmB Décédé M NY Aucun néoformans Changement de menton, instabilité de la démarche, double vision LUE et LLE faiblesse et dextérité pire que le droit; Démarche ataxie ml négatif négatif & gt; Fluconazole vivant; utilise le marcheur M CA Aucun gattii Maux de tête, syncope, N / V, double vision Sensibilité T engourdissement sous le mamelon; faiblesse asymétrique RLE & gt; LLE; papilledema ml -:: LAmB – Alive; ambulation normale Abréviations: Abs, anticorps; CrAg, antigène cryptococcique; LCR, liquide céphalo-rachidien; Dx, diagnostic; GM-CSF, facteur de stimulation des colonies de macrophages granulocytaires; L, gauche; LAmb, amphotéricine liposomale B; LE, extrémité inférieure; IRM, image par résonance magnétique; N / V, nausée / vomissement; NIH, instituts nationaux de santé; R, à droite; Sx, symptômes; UE, extrémité supérieure; UMN, neurones moteurs supérieurs Tous les traitements antifongiques initiaux inclus LAmb avec ou sans flucytosine pour semainesVoir LargeFive étaient des hommes et l’âge médian était [intervalle interquartile IQR: -] années Diagnostic clé, les résultats co-localisant suggérant le diagnostic étaient faiblesse asymétrique, défauts sensoriels et des réflexes diminués sur l’examen soutenant l’implication neuronale motrice inférieure Cinq ont présenté des changements cognitifs de la méningoencéphalite d’accompagnement, ce qui rend le diagnostic difficile, et instabilité de la démarche rétention urinaire médiane résiduelle post-résiduelle [PVR] = [IQR: -] mL et était incontinent d’urine; Aucun n’avait des problèmes intestinaux Tous les patients présentaient une IRM montrant une augmentation des racines nerveuses lombaires et divers degrés d’agglutination dans la queue de cheval. Figure 1: niveau médian à T en raison d’une lésion intramédullaire Figure supplémentaire Les temps médians entre l’apparition des symptômes neurologiques et le diagnostic cryptococcique L’évaluation IRM rachidienne a été retardée à [IQR: -] et [IQR: -] jours, respectivement. La numération médiane initiale des lymphocytes T CD et l’antigène cryptococcique du LCR C neoformans et C gattii, culture CSF confirmée étaient [IQR: -] par mm et: [-:], respectivement 3% des niveaux de protéines du LCR & gt; mg / dL Les cas de C gattii étaient des jeunes hommes d’origine hispanique – un du sud de la Californie VGIII et l’autre du nord de la Californie VGIIa – la souche prédominante de la flambée du Pacifique Nord-Ouest, mais aucun n’avait d’autoanticorps anti-GMCSF. Pathologie du système nerveux central, par exemple hydrocéphalie nécessitant des shunts ventriculopéritonéaux pour des pressions intracrâniennes élevées et continues

Figure Vue largeTéléchargement de diapositivesImagerie par résonance magnétique L’IRM de l’arachnoïdite cryptococcique spinale révèle l’agrégation et l’amélioration des racines nerveuses Les scans ont été obtenus sur des scanners T ou T Phillips Healthcare, Pays-Bas A, Axial TW BFFE des flèches blanches des racines nerveuses, mieux vu par rapport à un sujet normal Normal B, Sagittal T et post-sagittal T images pondérées pour les cas et montrant l’amélioration des racines nerveuses flèches blanches pleines avec contour noir, également mieux apprécié par rapport à un sujet normal scanFigure View largeTéléchargement de diapositivesImagerie par résonance magnétique L’IRM de l’arachnoïdite cryptococcique révèle l’agrégation et l’amélioration des racines nerveuses Les scanners TD ou TDM ont été scannés. Phillips Healthcare, Pays-Bas A, Axial TW BFFE des racines nerveuses flèches blanches, mieux vu par rapport à un sujet normal s peut normal B, Sagittal T et post-sagittal T pondéré images T pondérées pour les cas et montrant la racine nerveuse amélioration flèches blanches pleines avec contour noir, également mieux apprécié par rapport à un scan du sujet normalAu moment du diagnostic de l’arachnoïdite vertébrale, tous avaient fongique CSF négative Après un traitement antérieur par l’amphotéricine B En raison du risque d’apparition du syndrome PIIRS, des corticostéroïdes à fortes doses ont été administrés. Cinq% ont présenté une réponse clinique, par exemple, la démarche et la PVR médiane post-pulsée ont diminué à [IQR: -] mL test de Wilcoxon apparié, P = Dans l’ensemble, nous avons noté une amélioration significative de la démarche et de l’équilibre jusqu’à des mois après l’arrêt des stéroïdes de pouls avec un changement de score neurologique d’un test médian à l’appariement de Wilcoxon, P =; Figure Notable était le cas qui a démontré le plus haut défaut neurologique initial et le défaut résiduel suivant les corticostéroïdes de pouls Figure; le résidu probablement lié à son retard dans le diagnostic et les jours de traitement de corticostéroïdes vs – jours, respectivement

Figure Vue largeTélécharger Diapositive Diminution des corticostéroïdes à doses élevées améliore le dysfonctionnement neurologique de l’arachnoïdite cryptococcique spinale Score d’amélioration clinique basé sur la démarche et l’équilibre adapté de voir Tableau Études initiales, – mois avant les corticostéroïdes pulsés Base, corticostéroïdes pré-pulse – jours avant l’impulsion post-traitement – jours à une comparaison tardive – mois après impulsion, N = Friedman, mesures répétées, P =; * ≤P & lt; ; ** ≤P & lt; ; *** ≤P & lt; Figure Vue largeTélécharger Diapositive Diminution des corticostéroïdes à doses élevées améliore le dysfonctionnement neurologique de l’arachnoïdite cryptococcique spinale Score d’amélioration clinique basé sur la démarche et l’équilibre adapté de voir Tableau Études initiales, – mois avant les corticostéroïdes pulsés Base, corticostéroïdes pré-pulse – jours avant l’impulsion post-traitement – jours à une comparaison tardive – mois après impulsion, N = Friedman, mesures répétées, P =; * ≤P & lt; ; ** ≤P & lt; ; *** ≤P & lt;

Exemple de cas

Un homme hispanique âgé de 7 ans a développé des sueurs nocturnes, des faiblesses, des maux de tête et des raideurs cervicales pendant plusieurs mois. L’IRM cérébrale a révélé une lésion de -cm dans les ganglions de la base gauche avec une amélioration leptoméningée diffuse. pression & gt; Cryptococcus gattii VGIII Son sérum initial et l’antigène cryptococcique du LCR étaient: et: respectivement, un shunt ventriculopéritonéal a été placé pour l’hydrocéphalie. Il a été traité avec l’amphotéricine B liposomale et la flucytosine pendant des semaines, passant au voriconazole puis fluconazole. Il a ensuite développé plusieurs épisodes d’incontinence urinaire et de faiblesse des membres inférieurs asymétriques au cours du mois suivant, bien que son shunt fonctionne bien. L’examen neurologique a montré une diminution de la force du membre inférieur droit et des réflexes tendineux asymétriques. IRM Spine avec gadolinium a révélé l’agglutination et l’épaississement de la queue Cauda Equina Figure, cas, compatible avec Cryptococcal lombaire spinal arachnoïdite Pouls d’appoint méthylprednisolone g par voie intraveineuse quotidienne pendant plusieurs jours Amphotéricine B liposomale a conduit à l’PVR réduisant à mL et la résolution de la faiblesse des membres inférieurs. Il a donc eu besoin d’un rétrécissement stéroïdien très lent au cours de l’année. Il a finalement eu un PVR négligeable et a pu déambuler mais avait une Pour illustrer la physiopathologie immunitaire de ces patients, nous avons réalisé des analyses de biomarqueurs CSF solubles avant et après des interventions thérapeutiques. Figure montre des augmentations de base significatives dans les cas comparés aux témoins HD donneurs sains du biomarqueur axonal des lésions du LCR NFL, sCD libéré par les lymphocytes T activés, sCD libérés par les lymphocytes B ayant chacun P =, ainsi que les réponses cellulaires indiquées par HLA-DR activé exprimant les lymphocytes CD P = et CD P = T, les cellules NK cytotoxiques P =, les lymphocytes B P = et les monocytes P = cellules dendritiques myéloïdes [ MyDC] [P =] et les cellules dendritiques plasmacytoïdes [PlDC] [P =] non représentés Comme le montre la figure, les mesures en série du LCR au cours des traitements d a démontré une relation dans la plupart des cas entre sCD et sCD et NFL, avec une corrélation positive significative de rang de Spearman dans le cas Globalement, les corrélations moyennes pondérées étaient significatives avec sCD et NFL et pour sCD et NFL; les P-valeurs associées ont été et, en outre, nous avons observé qu’un seuil CSF à glucose sérique & lt; également significativement corrélée avec les dommages neuronaux NFL chez les adultes précédemment en bonne santé avec cryptococcose Figure supplémentaire A et B IgG élevée médiane de l’indice [plage -]; les profils de bande normaux et oligoclonaux et les produits de synthèse intrathécale d’immunoglobulines étaient également fréquents chez ces patients, en accord avec les produits de l’activation des cellules B

Figure Vue largeDownload slideCerebrospinal LCR des cas d’arachnoïdite spinale Pt révèle une augmentation significative de l’inflammation du LCR par rapport aux contrôles HD du donneur sain Le CSF initial a été examiné pour les biomarqueurs inflammatoires indiqués solubles: sCD, sCD; cellulaire: CDdim NK, CD HLA-DR, CDL HLA-DR, cellule B, et numération des monocytes et chaîne légère de neurofilaments NFL Tous les chiffres se rapportent aux chiffres absolus Valeur médiane représentée par la ligne rouge Mann-U-Whitney ie, test non paramétrique non apparié * ≤P & lt; ; ** ≤P & lt; ; *** ≤P & lt; Figure Vue largeDownload slideCerebrospinal LCR des cas d’arachnoïdite spinale Pt révèle une augmentation significative de l’inflammation du LCR par rapport aux contrôles HD du donneur sain Le CSF initial a été examiné pour les biomarqueurs inflammatoires indiqués solubles: sCD, sCD; cellulaire: CDdim NK, CD HLA-DR, CDL HLA-DR, cellule B, et numération des monocytes et chaîne légère de neurofilaments NFL Tous les chiffres se rapportent aux chiffres absolus Valeur médiane représentée par la ligne rouge Mann-U-Whitney ie, test non paramétrique non apparié * ≤P & lt; ; ** ≤P & lt; ; *** ≤P & lt;

Figure Vue largeDélévation du liquide céphalo-rachidien Les biomarqueurs du LCR de l’inflammation, sCD et sCD sont positivement corrélés avec les élévations de la chaîne légère de neurofilaments NFL CSF provenant de multiples prélèvements sur l’évolution clinique de chaque patient pour sCD, sCD, sCD et NFL, comme décrit dans Méthodes , puis agrégé Pour tester une association globale entre un biomarqueur inflammatoire et NFL, une moyenne pondérée de la corrélation Spearman de chaque sujet entre le biomarqueur et NFL a été calculée, avec des poids égaux au nombre d’observations pour chaque sujet. Ces corrélations moyennes pondérées étaient Une approche de permutation de Monte Carlo a été utilisée pour tester si ces corrélations moyennes pondérées étaient différentes de zéro. Les P-valeurs associées étaient pour sCD et pour sCD. Les données ne sont pas disponibles en raison de l’impossibilité d’acquérir CSF en toute sécurité par voie sCD et NFL. espace lombaireFigure View largeTélécharger slideÉlévations dans le liquide céphalo-rachidien inflammation, sCD et sCD sont positivement corrélés avec des élévations dans la chaîne légère de neurofilaments NFL CSF provenant de multiples échantillonnages sur l’évolution clinique de chaque patient a été testé pour sCD, sCD, sCD et NFL, comme décrit dans Méthodes, puis agrégé Pour tester une association globale entre un biomarqueur inflammatoire et NFL, une moyenne pondérée de la corrélation de Spearman entre le biomarqueur et NFL a été calculée, avec des poids égaux au nombre d’observations pour chaque sujet. Ces corrélations moyennes pondérées étaient pour sCD et NFL et pour Monte et NFL A Monte L’approche de permutation de Carlo a été utilisée pour tester si ces corrélations moyennes pondérées étaient différentes de zéro. Les P-valeurs associées étaient pour sCD et pour sCD. Les données sont indisponibles pour cause d’incapacité à acquérir CSF via l’espace lombaire. NFL par rapport aux corticostéroïdes à fortes doses d’impulsions Dans l’ensemble, les corticostéroïdes à effets discernables sur l’inflammation intrathécale sCD, sCD, P = avec un rebond positif de l’inflammation évidente après le pouls suggérant en outre que les réductions post-pouls étaient probablement dues à l’intervention corticostéroïde Figure illustre également les mesures individuelles de biomarqueurs après corticostéroïdes oraux et stéroïdes épargnants des traitements tels que le tacrolimus ou le méthotrexate ont montré des réductions significatives de toutes les cytokines pro-inflammatoires solubles testées, y compris l’IL et la cytokine IF-Th et la chimiokine induite, la cytométrie de flux CXCL Ex vivo a révélé une diminution de MyDC et PlDC, CD HLA-DR activé, lymphocytes T CD et lymphocytes B sont survenus par voie intrathécale dans tous les cas après des stéroïdes à forte dose, comparativement à peu de changements dans les sous-groupes leucocytaires après administration orale modérée de corticoïdes, tacrolimus ou méthotrexate. sont incomplètes, car les cas et développé des adhérences de la moelle épinière postérieure sévère qui rendaient l’échantillonnage du LCR sûr par l’espace lombaire irréalisable. Cependant, semblable aux autres patients, le cas présentait une faible réponse clinique au tacrolimus, malgré une concentration sérique minimale de ng / mL En plus de l’arachnoïdite À l’autopsie de cette cohorte, les taux de tacrolimus dans les tissus cérébraux étaient élevés à partir d’échantillons: – ng / mL suggérant que la pénétration du cerveau dans le cerveau n’était pas une cause prédominante d’échec clinique du traitement. Le taux de tacrolimus dans le liquide céphalo-rachidien était de ng / ml lorsque le taux sérique de dépression était de ng / ml.

Figure Vue largeDownload slidePulse corticostéroïdes réponse au traitement du liquide céphalo-rachidien CSF neurofilament chaîne légère NFL et biomarqueurs inflammatoires Aux temps indiqués, pré-pouls corticostéroïdes Pre, – jours avant le pouls par rapport au post-traitement immédiat Post, – jours à la fin de la comparaison après impulsion, N =, P =, CS CD CD soluble; Biomarqueur des lymphocytes T, biomarqueur des lymphocytes B sCD, et NFL de la chaîne légère des neurofilaments; Les biomarqueurs de la dégénérescence axonale ont été déterminés. Voir les grandes lignes, les corticostéroïdes pré-impulsions Pre, – jours avant le pouls par rapport au post-traitement immédiat Post, – jours à la comparaison tardive Tard, mois après l’impulsion, N =, P =, CS CD CD solubles; Biomarqueur des lymphocytes T, biomarqueur des lymphocytes B sCD, et NFL de la chaîne légère des neurofilaments; biomarqueur de la dégénérescence axonale ont été déterminées

Figure Voir grandDownload slidePulse corticostéroïdes sont associés à des réductions du liquide céphalorachidien LCR biomarqueurs inflammatoires et de la chaîne légère de neurofilaments NFL Aux temps indiqués, pouls méthylprednisolone g IV par jour, pouls stéroïdes, “dose modérée” corticostéroïdes oraux prednisone équivalent mg ​​/ kg / j rouge une flèche bidirectionnelle horizontale, une flèche bleue de tacrolimus ou une flèche orange de methotrexate ont été administrées et une CD sCD soluble dans le LCR; Biomarqueur des lymphocytes T, biomarqueur des lymphocytes B sCD, et NFL de la chaîne légère des neurofilaments; Les biomarqueurs de la dégénérescence axonale ont été déterminés. Les corticostéroïdes sont associés à des réductions du liquide céphalo-rachidien. Biomarqueurs inflammatoires du LCR et chaîne légère de neurofilaments NFL Aux heures indiquées, pouls méthylprednisolone IV par jour, pouls stéroïdien, dose modérée de corticoïdes oraux prednisone équivalent mg ​​/ kg / j flèche horizontale bidirectionnelle rouge, flèche bleue de tacrolimus ou flèche orange de methotrexate a été administrée et CD sCD soluble soluble; Biomarqueur des lymphocytes T, biomarqueur des lymphocytes B sCD, et NFL de la chaîne légère des neurofilaments; biomarqueur de la dégénérescence axonale ont été déterminées

DISCUSSION

La présence de PIIRS et une réponse prometteuse aux corticostéroïdes à forte dose Bien qu’il y ait eu un biais de référence vers des cas plus graves, le traitement des cas réfractaires est un groupe important à considérer, compte tenu de la mortalité élevée des cryptococcies dans cette population La reconnaissance d’un processus rachidien dans le contexte d’une méningo-encéphalite est compliquée par une hypertension intracrânienne induite par la méningite avec hydrocéphalie résultant également avec troubles de la démarche et problèmes urinaires. Cependant, l’hypertension intracrânienne est généralement associée à une hyperréflexie et à une spasticité. Bien que la douleur caractérise la plupart des autres causes de l’arachnoïdite rachidienne, aucun symptôme sensoriel de radiculopathie n’a été observé chez ces patients , ce qui laisse supposer qu’il s’agit d’un signe peu fiable de l’arachnoïdite cryptococcique de la moelle épinière. En raison d’une défaillance microbiologique, les cliniciens ont réinstauré à plusieurs reprises le traitement d’induction de l’amphotéricine B; nous avons constaté que la détérioration clinique était plus étroitement associée aux cultures de LCR négatives après le traitement au moment du diagnostic de l’arachnoïdite. Cependant, le PIIRS diffère de l’IRIS en ce qui concerne la réponse lymphocytaire lymphocytaire-lymphocyte-lymphocyte-lymphocyte Th-M activée Dans la présente étude, les cultures de CSF après l’amphotéricine B le traitement était stérile chez tous les patients et s’accompagnait d’élévations robustes du biomarqueur soluble des lymphocytes T, sCD, et du biomarqueur soluble des lymphocytes B, sCD, compatible avec l’activation intrathécale de l’immunité adaptative. En outre, des élévations de celles-ci étaient positivement associées aux lésions axonales. biomarqueur, NFL, suggérant que l’inflammation continue pourrait participer dans une voie causale de dommages neurologiques, une condition nécessaire pour un biomarqueur utile Pour aider à la gestion de ces patients, nous avons constaté qu’un faible taux de glucose / LCR est associé à la NFL, fournissant un test de laboratoire facilement disponible dans le absence de tests immunologiques plus détaillés du CSF Les réponses cliniques aux corticostéroïdes à fortes doses ont été associées à des réductions significatives de la sévérité neurologique et des paramètres inflammatoires, suggérant un rôle des lésions neuronales induites par l’inflammation de l’hôte dans les PIIRS. sCDand sCD suivi corticoïdes et rebond neuroinflammation après l’arrêt des thérapies à haute dose ou passage de / à des doses modérées de stéroïdes oraux ou tacrolimus, impliquant le pouls dans la suppression inflammatoire Deuxièmement, après des stéroïdes à forte dose, nous avons noté des réductions des cytokines pro-inflammatoires telles que IFN-γ , IL, et CXCL et les chimiokines impliquées dans le recrutement des lymphocytes T De manière intéressante, bien que non montré, CSF sCD, un biomarqueur d’activation pour les monocytes, n’était pas fortement élevé et ne correspondait pas à NFL. L’absence d’activation monocytaire est cohérente avec les données précédentes qui identifiaient macrophages polarisés principalement M dans le tissu cérébral des patients avec PIIRS, qui ne sont pas efficaces dans le nettoyage des champignons vivants ou antigènes fongiques non viables [,,] Cependant, les résultats du traitement nécessitent une prudence d’interprétation en raison de la petite taille de la série. Dans ce cas, de faibles réponses cliniques à des corticostéroïdes à fortes doses peuvent être dues à des dommages irréversibles causés par une fibrose après une inflammation prolongée. Ce patient a reçu des stéroïdes par impulsions plus de quelques années après le diagnostic initial, avec un manque relatif de réponse clinique. recevoir le pouls beaucoup plus tôt dans leur cours de la maladie, par exemple, le cas En outre, l’événement indésirable cumulatif s associée à une corticothérapie prolongée chez cette population en raison d’une clairance antigénique déficiente et d’une réponse inflammatoire prolongée suggèrent un besoin urgent d’identifier une thérapie efficace d’épargne stéroïdienne. En résumé, nous présentons la caractérisation clinique, radiologique et neuroimmunophénotypique d’une cohorte de cryptococcus Arachnoïdite spinale chez les adultes précédemment en bonne santé avec CM, mettant l’accent sur les manifestations cliniques et physiopathologiques d’une condition inflammatoire post-infectieuse dans le processus Diagnostic reste difficile, compte tenu des signes et symptômes de l’hydrocéphalie concomitante et augmentation de la pression intracrânienne la réponse immunologique à des modalités immunosuppressives d’appoint telles que les corticostéroïdes à impulsion suggère un rôle causal de la neuroinflammation en neuropathologie, d’autres essais sont nécessaires pour déterminer les stratégies de traitement optimales pour contrôler l’inflammation au cours de la longue durée de la maladie. e

Données supplémentaires

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Remarques

Remerciements Nous remercions Dr Sally Hunsberger, Dr Wejuan Jessie Gu, et Dr Dean Follmann pour le soutien statistique Biostatistics Research Branch, NIAID, NIHF Soutien financier Cette recherche a été soutenue par des subventions extra-muros AI- et AI- de l’Institut National des Allergies et des Maladies Infectieuses NIAID et l’Institut national des maladies neurologiques et des accidents vasculaires cérébraux au National Institutes of Health NIH, et par le Programme de recherche intramuros du NIAID Le soutien financier a également été obtenu via U AIDisclaimer En outre, les opinions exprimées ici ne reflètent pas les opinions officielles de l’Uniformed Services University ou le Département de la défense Conflits d’intérêts potentiels Tous les auteurs: Aucun conflit signalé Tous les auteurs ont soumis le formulaire ICMJE pour la divulgation des conflits d’intérêts potentiels Conflits que les éditeurs considèrent pertinents pour le contenu du manuscrit ont été divulgués