La Valeur Protectrice Des Anticorps Du Streptocoque Du Groupe B Maternelle: Analyse Quantitative Et Fonctionnelle Des Réponses Naturellement Acquises Aux Polysaccharides Capsulaires Et Les Protéines De Pilus Dans Les Sérums Maternels Européens

Le streptocoque du groupe B est une cause majeure de septicémie néonatale et de méningite Un vaccin ciblant les femmes enceintes pourrait protéger les nourrissons par des anticorps transférés par voie placentaire L’association entre les concentrations d’anticorps maternels du SGB et le risque d’infection néonatale a été étudiée chez des populations américaines et africaines. Des sérums maternels ont été collectés prospectivement dans les pays de l’UE auprès de femmes enceintes non colonisées et colonisées par le GBS qui ont donné naissance à des nouveau-nés sains et à des mères de nourrissons présentant des souches de GBS de la GBS. ces femmes colonisées et nourrissons infectés ont été obtenus en parallèle et leurs types capsulaires et pili ont été identifiés par des méthodes sérologiques et moléculaires. Concentrations sériques maternelles de polysaccharides IgG anti-Ia, -Ib, -III et -V et anti-BP-, -AP- protéines a et -BP-b pilus ont été déterminées L’activité fonctionnelle des anticorps a été quantifiée par Opsonophagocytic Killing AssayResults Les taux d’anticorps dirigés contre les protéines CPS et pilus étaient significativement plus élevés chez les femmes colonisées par le SGB délivrant des bébés sains que chez les mères de nouveau-nés atteints de SGB ou de femmes non colonisées. Les concentrations IgG capsulaires ont montré une corrélation significative avec les titres fonctionnels mesurés par Opsonophagocytic Killing AssayConclusions Les concentrations IgG anti-capsulaires maternelles au-dessus de μg / mL ont détruit in vitro le GBS et ont prédit réduire respectivement de%% l’intervalle de confiance,% -% et%% -% le risque de maladie à apparition précoce du GBS Ia et III en Europe

streptocoque du groupe B, Streptococcus agalactiae, infection néonatale, polysaccharide capsulaire, île pilus, réponse immunitaireStreptococcus agalactiae Streptocoque du groupe B, SGB est une cause majeure d’infections potentiellement mortelles chez les nourrissons et les adultes avec des conditions médicales sous-jacentes La colonisation maternelle est le principal facteur de risque de maladie précoce Apparition de NEM dans les six jours suivant la naissance avec une propagation bactérienne rapide pouvant entraîner une pneumonie, une septicémie et / ou une méningite Maladie tardive LOD chez les nourrissons de jour peut être acquis périnatale ou communautaire et La prophylaxie antibiotique intra-partum intrapartum chez les femmes colonisées par le SGB ou présentant des facteurs de risque obstétricaux, a une incidence EOD remarquablement réduite Cependant, l’IAP n’a aucun effet sur la LOD et des préoccupations sont apparues à l’émergence. de la résistance aux antibiotiques et son impact sur le microbiote intestinal néonatal Une corrélation de la déficience maternelle dans les anticorps reco La généralisation du CPS polysaccharidique capsulaire avec une probabilité accrue de maladie infantile a suggéré qu’un programme de vaccination GBS ciblant les femmes enceintes pourrait réduire davantage l’incidence des antigènes EOD et LOD CPS sont des facteurs de virulence majeurs exprimés en sérotypes uniques, dont Ia, Ib, II, Les protéines de surface conférant une protection indépendante des sérotypes dans les modèles d’infection pré-cliniques ont été identifiées par des approches génomiques Parmi celles-ci, les protéines pilus largement représentées impliquées dans l’adhérence et l’invasion des cellules hôtes [- Les vaccins à base de CPS conjugués à des toxines détoxifiées du tétanos ou de la diphtérie ont induit des anticorps spécifiques du sérotype efficacement transférés par voie transplacentaire Pourtant, les études d’efficacité du vaccin SGB présentent un faible taux d’incidence et l’utilisation concomitante de IAP Lin et al. les niveaux maternels estimés d’anticorps CPS acquis naturellement associés à la réduction des risques d’EOD aux États-Unis En Europe, les directives nationales de surveillance et de prévention du SGB varient selon les régions Les taux actuels de maladies sont – par naissances vivantes, avec des différences entre les pays [, -] Le consortium pan-européen DEVANI Conception d’un vaccin contre les infections néonatales a été créé pour lancer une étude séro-épidémiologique multicentrique avec trois objectifs principaux Premièrement, standardiser le diagnostic de la colonisation maternelle et de l’infection néonatale; deuxièmement, évaluer la charge de morbidité et la distribution du sérotype / génotype; Nous présentons ici les principaux résultats du dernier objectif, centrés sur l’analyse des taux d’IgG de l’immunoglobuline G vis-à-vis des antigènes CPS et des protéines piliques chez les mères européennes de nourrissons sains et infectés par le SGB.

MATÉRIAUX ET MÉTHODES

Participants, prélèvement d’échantillons et caractérisation des souches de SGB

Des échantillons DEVANI ont été recueillis entre et avec l’approbation du comité d’éthique de chaque établissement participant Un consentement éclairé a été obtenu de toutes les femmes et de tous les parents de nouveau-nés infectés. Méthodes Les cas inscrits ont été identifiés par surveillance quotidienne selon les critères d’inclusion suivants: isolement du SGB à partir du sang, du liquide céphalorachidien ou d’autres sites normalement stériles chez les nourrissons âgés de – jours NOD ou jours NOD Étapes et procédures d’échantillonnage détaillées Les sérotypes ont été réalisés par des tests standardisés d’agglutination au latex SSI, Danemark Les génotypes capsulaire et pilaire ont été déterminés par réaction en chaîne de la polymérase [, -] L’expression de surface de Pilus a été évaluée par cytométrie de flux en utilisant un anticorps monoclonal antibo matrices élevées contre pilus, protéines a et b

Analyse ELISA par dosage immuno-enzymatique et test de phagocytose Opsono OPKA

Les concentrations de CPS et d’IgG spécifiques des pili dans les sérums maternels ont été mesurées par ELISA en utilisant du CPS hautement purifié conjugué à de la sérumalbumine humaine – dihydrazide de l’acide adipique ou des protéines pileuses BP-SAG, AP-a SAG ou BP-b. Des sérums standard de protéines anti-pilus ont été préparés en rassemblant des sérums à titre élevé non dosés L’activité fonctionnelle des anticorps anti-GBS a été évaluée par OPKA en utilisant des cellules HL différenciées et des souches -Ia, Hb-Ib et COH-III [ ] Les protocoles ELISA et OPKA sont dans des données supplémentaires

Analyses statistiques

Les différences entre les niveaux d’IgG spécifiques dans les sérums maternels ont été évaluées en utilisant le test de Mann-Whitney et Kolmolgorov, ou Kruskal-Wallis, suivi du test de Dunn pour les comparaisons multiples; LLOQ Les différences démographiques entre les cas et les contrôles ont été évaluées par le test du Chi-2 des proportions et les concentrations d’IgG maternelles Mann-Whitney dans les cas et les sérums témoins ont été analysés en utilisant les estimations de Kaplan-Meier de leurs On a calculé les distributions cumulées inverses et calculé le risque absolu de maladie non paramétrique correspondant sous une incidence présumée d’infection néonatale GBS chez les mères colonisées de% Les estimations d’intervalle ont été calculées en utilisant un bootstrap non paramétrique. les concentrations ont été comparées à leurs titres OPKA sur une échelle log-log en utilisant le coefficient de corrélation de Pearson et la régression linéaire

RÉSULTATS

Collection de sérums maternels européens et de souches de GBS

Une collection de sérums maternels, d’échantillons de porteurs de SGB, de femmes non colonisées et de mères de cas EOD et LOD, a été obtenue dans huit pays de l’UE. Des souches de GBS appariées ont été collectées chez des femmes colonisées et des nouveau-nés infectés. Comme le montre la figure, le sérotype III était le plus commun dans tous les groupes. Le sérotype V représentait un cinquième des souches porteuses et EOD et était rare dans la LOD, le type II était plus fréquent dans les souches porteuses, et les types Ia et IV étaient répartis uniformément entre les groupes Les types Ib et IX étaient moins fréquents, et% des souches porteuses n’étaient pas typables

Figure Vue largeDownload distribution des souches de streptocoques du groupe B isolées des sites stériles chez les nouveau-nés présentant une maladie précoce EOD A, maladie tardive LOD B et des prélèvements vaginal-rectal des femmes enceintes colonisées qui ont donné des bébés en bonne santé C Des souches bactériennes ont été collectées et dans les huit pays européens participant au programme DEVANI Abréviation: NT, non-typeableFigure View largeTélécharger slideSerotype distribution de souches de streptocoques du groupe B isolées à partir de sites stériles chez des nouveau-nés atteints d’une maladie précoce EOD A, maladie tardive LOD B et vaginale des souches bactériennes ont été collectées entre et dans les huit pays européens participant au programme DEVANI. Abréviation: NT, non typable. La distribution et l’expression in vitro des trois variantes de pilus ont été évaluées en néonatologie et en néonatologie. souches colonisatrices Figure supplémentaire La combinaison pilus b était le plus fréquent dans les isolats néonataux alors que les pili dominaient parmi les porteurs et un cinquième des souches invasives et colonisatrices portées pilus un seul Pili a et b étaient plus exprimés par rapport au pilus, et la plupart des souches de nouveau-nés infectés et de femmes porteuses exprimaient au moins un type de pilus

Réponses d’anticorps chez les femmes enceintes colonisées et non colonisées par le SGB

Pour étudier l’impact du transport sur les réponses maternelles aux antigènes GBS, nous avons comparé les concentrations d’IgG contre les protéines CPS Ia, Ib, III, V et pilus dans les sérums des femmes colonisées vs non colonisées délivrant des bébés en bonne santé. étaient significativement plus élevés chez les mères colonisées contre le sérotype porté Ia, Ib, III ou V par rapport aux porteurs d’autres sérotypes et aux non-porteurs P-value & lt; La figure supplémentaire rapporte des titres individuels d’IgG contre les trois protéines pileuses BP-, AP-a et BP-b chez des femmes colonisées par des souches exprimant les types de pilus correspondants par rapport aux femmes colonisées par des isolats de GBS n’exprimant pas ces variants pileux. contre chaque protéine pilus significativement augmenté au cours de la colonisation P-valeurs & lt ;, & lt ;, & lt; pour BP-, AP-a, BP-b respectivement

Figure View largeTélécharger lame Immunoglobulines G Concentrations d’IgG contre le polysaccharide capsulaire du streptocoque du groupe B CPS Ia, Ib, III et V mesurées dans des sérums individuels de femmes colonisées par le rouge CPS homologue, dans des sérums de mères colonisées par des CPS non homologues bleus parmi les sérotypes Ia , Ib, III et V et chez les femmes colonisées non GBS gris Les barres horizontales indiquent la concentration médiane d’IgG, les valeurs correspondantes sont indiquées à côté de chaque barre Analyse statistique: Kruskal-Wallis suivi du test de comparaisons multiples de Dunn **** P-value & lt ; Figure View largeTélécharger lame Immunoglobulines G Concentrations d’IgG contre le polysaccharide capsulaire du streptocoque du groupe B CPS Ia, Ib, III et V mesurées dans des sérums individuels de femmes colonisées par le rouge CPS homologue, dans des sérums de mères colonisées par des CPS non homologues bleus parmi les sérotypes Ia , Ib, III et V et chez les femmes colonisées non GBS gris Les barres horizontales indiquent la concentration médiane d’IgG, les valeurs correspondantes sont indiquées à côté de chaque barre Analyse statistique: Kruskal-Wallis suivi du test de comparaisons multiples de Dunn **** P-value & lt ;

Réponses Ia et III anti-CPS chez les mères colonisées par le SGB fournissant des nourrissons et des mères en bonne santé

Pour étudier la relation entre les concentrations d’anticorps spécifiques de la CPS maternelle et le risque d’infection néonatale, nous avons comparé les concentrations d’IgG anti-CPS dans les sérums des mères de cas EOD avec ceux des femmes colonisées avec le même sérotype. de recueillir et de contrôler les échantillons prélevés dans les jours suivant l’accouchement chez les femmes ayant accouché à ≥ semaines de gestation, afin d’assurer une collecte proche de la naissance et un transfert efficace du placenta. La liste complète des cas EOD comprend sérotype, semaines de gestation, Les comparaisons significatives entre les distributions d’IgG dans les cas et les témoins ont été possibles uniquement pour les sérotypes Ia et III, où le nombre de cas EOD éligibles était et hors de et respectivement Inversement, seulement les cas de type V avec ≥ semaines de gestation et collectés dans les jours suivant la naissance étaient disponibles Le manque de différences statistiquement significatives entre les cas et les témoins pour la fièvre intrapartum, la rupture prolongée des membranes et l’âge maternel, a confirmé l’adéquation de l’ensemble de données à évaluer le rôle des IgG maternelles anti-GBS en tant que variable indépendante Les mères des cas EOD présentaient un âge gestationnel plus court que les témoins P & lt; ; cette différence ne peut pas être considérée comme confondante lors de l’évaluation de la valeur protectrice des concentrations d’anticorps maternels

Tableau Démographie des échantillons DEVANI de Case-Control et statistiques récapitulatives des concentrations d’immunoglobulines polysaccharidiques anti-capsulaires GBS Polysaccharide capsulaire Ia III Contrôles n = cas EOD n = contrôles n = cas EOD n = cas de LOD n = Belgique Allemagne Espagne Italie Danemark Royaume-Uni Bulgarie Agea maternel – – – – – Agé gestationnel – -b – -b -b Fièvre maternelle & gt; ° C /% /% /% /% / PROM & gt; h /% /% /% /% / IAP /% /% /% /% /% échantillons avec IgG anti-CPS & gt; LLOQ /% /% /% /% /% Médiane et plage d’IgG anti-CPS μg / mL & lt; LLOQ & gt; LLOQ & gt; LLOQ & gt; LLOQ & gt; LLOQ & gt; Médiane et gamme d’IgG anti-CPS μg / mL dans aucun échantillon d’IAP n = & lt; LLOQ n = & lt; LLOQ n = & lt; LLOQ, n = & lt; LLOQ, … GBS Polysaccharide capsulaire Type Ia III Contrôles n = cas EOD n = contrôles n = cas EOD n = Cas de LOD n = Belgique Allemagne Espagne Italie Danemark Royaume-Uni Bulgarie Agée maternelle – – – – – Agé gestationnel – -b – -b -b Fièvre maternelle & gt; ° C /% /% /% /% / PROM & gt; h /% /% /% /% / IAP /% /% /% /% /% échantillons avec IgG anti-CPS & gt; LLOQ /% /% /% /% /% Médiane et plage d’IgG anti-CPS μg / mL & lt; LLOQ & gt; LLOQ & gt; LLOQ & gt; LLOQ & gt; LLOQ & gt; Médiane et gamme d’IgG anti-CPS μg / mL dans aucun échantillon d’IAP n = & lt; LLOQ n = & lt; LLOQ n = & lt; LLOQ, n = & lt; LLOQ, … Les données ne sont pas des sujets%, sauf indication contraireAbbreviations: CPS, polysaccharide capsulaire; EOD, maladie à déclenchement précoce; GBS, streptocoque du groupe B; PIA, antibioprophylaxie intrapartum; IgG, immonoglobuline G; LLOQ, limite inférieure de quantification; LOD, maladie à déclenchement tardif; PROM, prolongée & gt; heures de rupture des membranesa Âge médian de la mère et de l’âge gestationnel en semainesb Différence significative entre les cas et les témoins P & lt; Les différences entre les groupes pour l’âge maternel et l’âge gestationnel ont été évaluées par le test de Mann-Whitney, différences pour la fièvre maternelle, PROM et IAP par test du Chi-2 des proportions. , comme le montrent les figures A et B, la distribution des concentrations d’IgG parmi les échantillons témoins dominait par rapport à celle des cas des deux sérotypes test de Kolmogoroff-Smirnoff unilatéral La proportion de mères EOD recevant IAP était significativement plus faible que celle des témoins; Pour cette raison, la comparaison des concentrations d’anticorps a été également effectuée pour le sous-groupe de cas et les témoins ne recevant pas d’antibiotiques. Le RCD empirique des cas Ia et III EOD qui n’ont pas reçu IAP est uniformément inférieur à celui de leurs témoins respectivement.

Figure Vue largeDisplicata cumulative inversée RCD des concentrations d’immunoglobulines G IgG contre les polysaccharides de types Ia et III dans les cas maternel et de contrôle Les nombres sur l’axe vertical représentent le pourcentage d’échantillons avec des concentrations d’IgG polysaccharidiques anti-capsulaires mesurées supérieures ou égales à chaque valeur indiquée sur l’axe horizontal A, IgG anti-Ia dans la maladie précoce EOD et échantillons témoins B, IgG anti-III dans EOD et échantillons témoins C, IgG anti-Ia dans EOD et sérums témoins de mères non traitées aux antibiotiques pas d’antibiotique intrapartum prophylaxie [IAP] D, IgG anti-III dans EOD et sérums témoins de mères non traitées avec des antibiotiques non IAP E, IgG anti-III dans la LOD à début tardif et échantillons témoins Les tests de Mann-Whitney et Kolmogorrof-Smirnoff ont indiqué que les IgG maternelles les concentrations dans les sérums témoins étaient significativement plus élevées que celles des cas EOD et des cas de LOD P-value & lt; Figure Vue largeDisplicata cumulative inversée RCD des concentrations d’immunoglobulines G IgG contre les polysaccharides de types Ia et III dans les cas maternel et de contrôle Les nombres sur l’axe vertical représentent le pourcentage d’échantillons avec des concentrations d’IgG polysaccharidiques anti-capsulaires mesurées supérieures ou égales à chaque valeur indiquée sur l’axe horizontal A, IgG anti-Ia dans la maladie précoce EOD et échantillons témoins B, IgG anti-III dans EOD et échantillons témoins C, IgG anti-Ia dans EOD et sérums témoins de mères non traitées aux antibiotiques pas d’antibiotique intrapartum prophylaxie [IAP] D, IgG anti-III dans EOD et sérums témoins de mères non traitées avec des antibiotiques non IAP E, IgG anti-III dans la LOD à début tardif et échantillons témoins Les tests de Mann-Whitney et Kolmogorrof-Smirnoff ont indiqué que les IgG maternelles les concentrations dans les sérums témoins étaient significativement plus élevées que celles des cas EOD et des cas de LOD P-value & lt; Nous avons ensuite analysé les concentrations d’IgG maternelles dans les cas de LOD. Comme le montre le tableau supplémentaire, aucun des cas de LOD de type Ia et de type III avec âge gestationnel de plusieurs semaines n’a été recueilli dans la semaine. La figure E montre les distributions empiriques des IgG anti-CPS III dans ces échantillons de LOD par rapport aux mêmes témoins de type III utilisés pour les comparaisons NEM Mann-Whitney et Kolmogorrof Les tests de Smermnoff ont indiqué que les concentrations d’IgG maternelles dans les sérums témoins étaient significativement plus élevées que celles des cas de LOD. Pour mieux comprendre les implications potentielles des concentrations d’IgG maternelles mesurées pour la prévention de la maladie néonatale GBS en Europe, nous avons dérivé l’ADR empirique , à partir de la plus faible concentration d’IgG mesurable vers le haut Les estimations empiriques de la courbe ADR sont s montré dans la figure supplémentaire; les intervalles de prédiction bootstrap de ces courbes indiquent que la précision a été maximisée sur l’intervalle LLOQ- μg / mL, avec des estimations plus incertaines pour des concentrations d’IgG plus élevées en raison d’un plus petit nombre d’échantillons. chez les nourrissons nés de mères ayant des IgG anti-CPS égales ou supérieures à μg / mL par rapport aux LLOQ ont diminué de%% -% et%% -% respectivement Les réductions ADR correspondantes pour les cas EOD de type Ia et III non contrôlés % et%% -% La réduction du risque de LOD de type III au-dessus de μg / mL était de%% -%

Titres de KOS Opsonophagocytic Killing dans les sérums des mères colonisées

La valeur protectrice des anticorps maternels CPS suggère que ces IgG sont fonctionnelles contre GBS Cette hypothèse a été étudiée en testant dans OPKA un sous-panel de sérums de mères colonisées de bébés en bonne santé avec des niveaux d’IgG couvrant toute la gamme des réponses d’anticorps mesurables contre CPS Ia, Ib ou III, et les sérums respectivement. Les corrélations de Pearson statistiquement significatives entre le logarithme des concentrations d’IgG de CPS et de leurs titres OPKA ont été estimées pour les valeurs de p anti-Ia%, Ib% et III% & lt; Toutes les corrélations prenant en compte les sérotypes hétérologues n’étaient pas statistiquement significatives. Un maximum de% de corrélations ELISA-OPKA ont également été étudiées en utilisant la régression linéaire log-log. Le tableau ci-dessous montre les corrélations de Pearson et les coefficients de régression ajustés pour les trois sérotypes lire plus. La concentration en IgG correspond aux augmentations de titre OPKA attendues entre% et%, et les concentrations en IgG au test ELISA LLOQ correspondent aux titres OPKA en dessous de la limite de détection. Les titres OPKA pour μg / mL CPS IgG sont attendus entre et pour les trois sérotypes. évaluer si ces titres peuvent être considérés comme des valeurs de référence pour la protection EOD néonatale, nous avons testé par OPKA tous les sérums des mères des cas Ia et III EOD respectivement. Aucun de ces sérums n’avait de titres OPKA mesurables sauf les cas Ia et III présentant des concentrations d’IgG spécifiques au sérotype μg / mL

Tableau Coefficients estimés de régression et résidus Erreur standard pour les régressions logarithmiques log-log des titrages d’homicides phagocytaires Opsono par immunoglobulines G Concentrations des trois sérotypes de streptocoques du groupe B Type-Ia Type-Ib Type-III Coefficient de corrélation Pearson r Intercepter,,, Pente ,,, Résiduels SE Type-Ia Type-Ib Type-III Coefficient de corrélation Pearson r Intercepter,,, Pente,,, résiduels SE% intervalles de prédiction sont indiqués entre parenthèsesAbbreviation: SE, erreur standard

Figure View largeTélécharger la lamePolysaccharide anti-capsulaire CPS Immunoglobuline G Concentrations d’IgG contre les sérotypes Ia A, Ib B et III C dans les sérums de mères colonisées avec le sérotype correspondant, tracées par rapport à leur dosage opsono-phagocytaire Titres OPKA Les lignes entières représentent le log-log linéaire ajusté régressions Les courbes en pointillés montrent les intervalles de prédiction de% boostrap des lignes de régressionFigure View largeTélécharger diapositive Polysaccharide anti-capsulaire CPS Immunoglobuline G Concentrations d’IgG contre sérotypes Ia A, Ib B et III C dans les sérums de mères colonisées avec le sérotype correspondant, tracées contre leur destruction phagocytaire opsono titrage OPKA titrage Les lignes entières représentent les régressions linéaires log-log ajustées Les courbes pointillées représentent les intervalles de prédiction de% boostrap des lignes de régression

Réponses de protéine d’Anti-pilus dans les mères colonisées par GBS des nouveaux-nés sains ou des cas EOD

Les niveaux d’anticorps dirigés contre BP, AP-a et BP-b ont été étudiés dans des sérums de mères porteuses de souches exprimant l’un des trois types de pili et délivrant des bébés sains ou des cas EOD. Cette analyse était cohérente avec notre analyse des concentrations d’anticorps maternels anti-CPS. Le tableau montre que les titres maternels contre les pili et a étaient significativement plus faibles parmi les échantillons NEM comparés à leurs contrôles, alors qu’aucune différence statistiquement significative n’a été détectée entre les titres maternels contre les pilus b deux échantillons Test de Kolmogoroff-Smirnoff Les RCD des titres anti-pilus illustrés dans la figure supplémentaire ont confirmé que la distribution des échantillons de contrôle domine celle des cas EOD pour les pili et a, alors que les RCD des cas et des témoins sont entrelacés pour le pilus b EOD dans toute la gamme de titres mesurés

Tableau Sommaire Statistiques des concentrations de l’immunoglobuline G du streptocoque du groupe B pour les échantillons DEVANI analysés Pilus pilus a Pilus b Contrôles n = cas EOD n = contrôles n = cas EOD n = contrôles n = cas EOD n = échantillons avec IgG anti-pilus & gt; LLOQ /% /% /% /% /% /% Médiane et gamme IgG anti-pilus UE / mL & lt; LLOQ & lt; LLOQ & gt; LLOQ & gt; LLOQ & gt; LLOQ & gt; LLOQ & gt; Pilus Pilus a Pilus b Contrôles n = cas EOD n = contrôles n = cas EOD n = contrôles n = cas EOD n = échantillons avec anti-pilus IgG & gt; LLOQ /% /% /% /% /% /% Médiane et gamme IgG anti-pilus EU / mL & lt; LLOQ & lt; LLOQ & lt; LLOQ & lt; LLOQ & lt; LLOQ & lt; LLOQ, Abréviations: EOD , maladie à début précoce; IgG, immunoglobuline G; LLOQ, limite inférieure de quantificationView Large

DISCUSSION

Malgré des résultats remarquables dans la prévention des infections néonatales après l’introduction du PAI, le SGB reste une cause majeure de maladies invasives chez le nourrisson. Des études de surveillance précises sont nécessaires pour évaluer l’incidence de la maladie, la colonisation et l’épidémiologie. bases de la surveillance standardisée en Europe Parmi les grossesses suivies, les cas néonataux ont été documentés, et les souches invasives correspondantes et les sérums maternels collectés. La distribution sérotypique des souches colonisatrices et invasives était en accord avec d’autres rapports récents de l’UE [,,, -] Serotypes Ia- Ib-II-III-V, représentaient%,% et% des isolats porteurs, EOD et LOD respectivement. L’abondance des souches pilus b LOD reflète la fréquence élevée de la lignée hypervirulente de type III ST- Inversement, la prévalence pilus a isolats colonisateurs correspondent aux fréquences plus élevées des sérotypes V, II et Ib dans ce groupe Il n’y a pas eu de relation entre les taux d’IgG sériques spécifiques chez les femmes européennes enceintes, leur statut de colonisation et leur probabilité d’accoucher d’un bébé infecté avant DEVANI. Plusieurs observations ont été faites lors de notre analyse. La colonisation vaginale / rectale GBS était associée anticorps spécifiques Deuxièmement, les concentrations d’IgG anti-Ia ou III dans les échantillons témoins étaient au moins quatre fois supérieures à celles des cas EOD pour les sérotypes correspondants. Une différence similaire a été observée pour les échantillons de LOD de type III Troisièmement, anti-pilus et IgG inférieur chez les mères de cas comparé aux témoins, suggérant une contribution additionnelle possible de ces anticorps à la protection néonatale. Une régression multiple permettrait d’estimer simultanément la valeur protectrice des anticorps dirigés contre les CPS et les protéines de pilus; cependant, cette analyse nécessiterait un plus grand nombre d’échantillons avec des réponses d’anticorps mesurables contre tous les antigènes comparés à ceux disponibles dans l’étude DEVANI. Les faibles taux d’infection néonatale GBS avec utilisation du PAI mettent en évidence la difficulté de mener des études d’efficacité Les études sérologiques américaines de Lin et al ont montré que le risque relatif de développer Ia ou III EOD était réduit d’environ% si les concentrations d’IgG maternelles étaient respectivement supérieures ou égales à μg / mL [ ,] Dans une étude américaine similaire, Baker et al prédisaient que le risque absolu de contracter Ia, III et V EOD diminuerait de% si les concentrations d’anticorps spécifiques CPS maternels étaient égales ou supérieures à μg / mL Différences dans les concentrations d’anticorps prédictive de protection dans ces deux études pourrait être due aux différents dosages, sérums standard, analyses statistiques ou variation d’échantillonnage En utilisant le même sérum étalon et un test ELISA similaire à celui de Baker et al , nous avons estimé que plus de% des cas Ia et III européens pourraient être évités en augmentant les IgG anti-CPS maternelles au-dessus de μg / mL. Notamment, ces estimations sont plus conservatrices que les proportions observées de cas avec des concentrations d’IgG maternelles inférieures à μg / mL% et% pour Ia et III EOD. Une étude sud-africaine récente utilisant les mêmes sérums standard a estimé une réduction de% ADR par et μg / mL IgG spécifiques Ia et III respectivement Un facteur de ces seuils plus élevés pourrait être les concentrations d’IgG inférieures mesurées dans le groupe témoin africain μg / mL pour les deux sérotypes comparativement à Baker et al et μg / mL pour Ia et III respectivement et cette étude de l’UE et la limite μg / mLOne de notre étude est que tous les échantillons de sang maternel n’ont pas été prélevés au moment de l’accouchement, la plupart des cas étant identifiés rétrospectivement. Les concentrations d’IgG témoins maternelles reflètent celles transférées aux nourrissons, seuls les échantillons prélevés dans les jours EOD et les jours LOD ont été utilisés pour dériver des estimations ADR non paramétriques. En dérivant l’ADR des distributions de Kaplan-Meier des échantillons de cas et témoins et en utilisant le bootstrap non paramétrique pour dériver ses intervalles de prédiction, ces résultats ne reposent pas sur des hypothèses a priori sur la forme ADR Une estimation plus précise, éventuellement basée sur des modèles ADR paramétriques, nécessitera la collecte prospective d’un plus grand nombre d’échantillons. Les concentrations d’IgG CPS et les titres fonctionnels OPKA dans les sérums maternels européens renforcent la valeur protectrice de ces anticorps et soutiennent l’utilisation de concentrations d’IgG estimées à partir d’études cas-témoins pour évaluer l’efficacité protectrice des vaccins à base de CPS contre cet agent pathogène humain pertinent.

Remarques

Nous remercions Francesco Berti et Maria Rosaria Romano pour la préparation de conjugués polysaccharide capsulaire-dihydrazide d’acide adipique-sérum albumine humaine et discussions utiles Les membres du groupe d’étude sont les suivants: P Melin Belgique , Afshar B, et A Efstratiou UK; J R Granger et M De La Rosa Fraile Espagne; A Berardi, G Orefici, M Imperi Italie; U B S Sørensen, M Kilian Danemark; A Decheva et B Petrunov Bulgarie; P Kriz, J Kozakova République tchèque; R Berner, A Büechele, M Hufnagel et M Kunze AllemagneSupport financier Cette étude a été partiellement soutenue par le numéro de subvention de la Commission européenne et par Novartis Vaccines maintenant Glaxo Smith Kline [GSK] VaccinsPopulation de conflits d’intérêts MF, FR, CDR, RR, DM, Les GI sont des employés de GSK FR, DM et IM détiennent des stock-options GSK Tous les autres auteurs ne signalent aucun conflit potentiel Tous les auteurs ont soumis le formulaire ICMJE pour la divulgation des conflits potentiels de conflit d’intérêts que les éditeurs considèrent pertinents pour le contenu du manuscrit. divulgué