La thalassémie majeure est un facteur de risque majeur de mélioïdose pédiatrique à Kota Kinabalu, Sabah, Malaisie

Contexte La mélioïdose est une cause importante d’infection acquise en communauté en Asie du Sud-Est et dans le nord de l’Australie. Des études épidémiologiques et cliniques ont montré que les enfants atteints de mélioïdose présentent des différences épidémiologiques. Cette étude était une étude rétrospective de tous les enfants admis à l’hôpital des femmes et des enfants Likas, Kota Kinabalu, Sabah, Malaisie, avec un échantillon sanguin ou clinique positif pour Burkholderia pseudomallei de Résultats des enfants atteints de mélioïdose confirmée avec la thalassémie majeure Vingt des enfants ont eu une bactériémie, et% ont eu une issue fatale Six enfants avaient une maladie chronique, et aucun n’est mort L’utilisation empirique d’antibiotiques non spécifiques de B pseudomallei a été associée à un risque accru de décès P & lt; L’incidence annuelle de la mélioïdose chez les enfants atteints de thalassémie majeure était de par an / par an / par an pour les autres enfants P & lt; Après l’instauration de la thérapie de chélation du fer, aucun enfant atteint de thalassémie majeure n’a été diagnostiqué avec la mélioïdose. Conclusions La mélioïdose pédiatrique à Sabah est associée à une forte proportion de bactériémies et de décès. La thalassémie majeure était un facteur de risque majeur de mélioïdose chez les enfants diminution marquée de la disponibilité universelle du traitement par chélation du fer Une thérapie empirique inappropriée était associée à un risque accru de décès

melioïdose, Burkholderia pseudomallei, thalassémie majeure, pédiatrique, ferMelioïdose est une maladie infectieuse acquise en communauté qui est endémique à l’Asie du Sud-Est et au nord de l’Australie et a un taux de mortalité élevé L’agent étiologique est le bacille gram négatif Burkholderia pseudomallei, trouvé dans zones géographiques entre les latitudes tropicales ° N et ° S Largement signalées dans les régions susmentionnées, des cas isolés ont été signalés en Afrique et en Amérique du Sud La mélioïdose adulte est habituellement associée à des affections médicales sous-jacentes telles que diabète sucré et insuffisance rénale [ -] Elle peut se présenter comme une infection non spécifique d’origine communautaire impliquant des organes pulmonaires et autres avec un taux de mortalité élevé, ou avec des symptômes chroniques où le résultat est amélioré Les cas pédiatriques représentent% -% de tous les cas de mélioïdose. été relativement peu de publications chez les enfants Dans les études avec & gt; enfants, les rapports proviennent de Thaïlande , du Cambodge , de Malaisie péninsulaire et du nord de l’Australie Les résultats ont mis en évidence des différences de caractéristiques cliniques entre les zones géographiques atteintes de parotidite. complications en Australie [,,] La mélioïdose est endémique dans les états de Sabah et Sarawak, situés dans des cas Bornéo Malaisiens ont été rapportés chez les adultes des deux états, et une étude de séroprévalence du personnel militaire à Sabah a révélé que presque% avaient des anticorps. Nous n’avons pas publié d’étude sur la mélioïdose pédiatrique à Sabah. Nous avons mené une étude rétrospective afin de déterminer l’épidémiologie, les caractéristiques cliniques et les résultats de tous les cas de B pseudomallei confirmés par la culture dans un hôpital de référence pédiatrique tertiaire. à Kota Kinabalu, Sabah

PATIENTS ET MÉTHODES

Site d’étude et population

L’étude a été menée à l’hôpital Likas, un hôpital tertiaire à lits fournissant des soins aux patients obstétriques et les enfants âgés de & lt; L’hôpital est situé à Kota Kinabalu, Etat de Sabah, Bornéo MalaisienNous avons retrospectivement identifié des cas positifs de culture de mélioïdose chez des enfants admis à l’hôpital Likas à partir de dossiers ont été récupérés et des informations cliniques ont été recueillies. Données démographiques sur l’âge, le sexe, le groupe ethnique, les présentations cliniques, les conditions médicales sous-jacentes, les résultats physiques, les résultats radiologiques et de laboratoire, le traitement clinique et les résultats ont été extraits Les patients étaient considérés comme bactériémiques culture, et non bactériémique si les cultures étaient seulement positives sur d’autres sites L’infection du système nerveux central (SNC), la pneumonie, l’insuffisance rénale aiguë, la coagulopathie, le choc, la lymphadénopathie, l’ostéomyélite ou l’arthrite septique ont été définies comme pour ≥ jours Approprié initial et intensif Le traitement a été défini comme l’utilisation de la ceftazidime ou des carbapénèmes dans les premières heures suivant l’admission et pendant au moins des jours. Un traitement d’éradication approprié était l’association d’un traitement par triméthoprime-sulfaméthoxazole ou amoxicilline-clavulanate à la doxycycline pendant au moins La ceftriaxone à la dose de mg / kg a une certaine activité contre B pseudomallei, mais n’a pas été considérée comme un traitement optimal, en particulier chez les patients gravement malades La recrudescence de l’infection a été définie comme une récidive des signes et symptômes. traitement après amélioration clinique initiale et cultures de suivi négatives L’infection récurrente a été définie comme une infection confirmée par culture survenant après l’achèvement du traitement.

Méthodes microbiologiques

Des échantillons de sang ont d’abord été incubés dans une bouteille de bouillon de soja tryptique Roche dans le système Bactec Becton Dickinson; des échantillons provenant d’autres sources ont été cultivés directement sur gélose au sang et gélose MacConkey à ° C. Une croissance positive de la bouteille Bactec a été repiquée dans de la gélose au sang et gélose MacConkey Les cultures de B pseudomallei ont été identifiées avec des tests biochimiques standards et confirmées avec API NE bioMérieux, Lyon, France La sensibilité aux antibiotiques a été déterminée en mesurant la diffusion du disque

Analyses statistiques

Les données démographiques, les caractéristiques cliniques, les maladies sous-jacentes et les antécédents d’utilisation d’antibiotiques ont été analysés. Le test t de Student ou le test U de Mann-Whitney a été utilisé pour les variables continues et le test χ ou le test exact Fisher a été utilisé pour les variables catégoriques. L’incidence annuelle globale de la mélioïdose a été calculée comme le nombre de cas confirmés par culture pour tous les enfants et ceux souffrant de thalassémie en utilisant les données du registre de la thalassémie comme mentionné ci-dessus. taux d’incidence de à et à Toutes les données ont été analysées avec la version Stata ou la version SPSS

RÉSULTATS

Données démographiques des patients et caractéristiques cliniques

Vingt-huit enfants âgés de & lt; Les analyses de cas étaient disponibles pour, et l’analyse a été limitée à ces enfants. Quinze% étaient des hommes et% étaient des femmes L’âge médian de présentation était les années intervalle interquartile [IQR], – années avec les nouveau-nés et la plupart des enfants Kadazan Dusun% et Bajau% groupes ethniques, avec d’autres minorités% constituant le reste Ces proportions sont similaires au profil ethnique de Sabah où les premiers groupes constituent presque% de la population. Parmi les enfants infectés par la mélioïdose,% présentaient une comorbidité médicale sous-jacente , avec une β-thalassémie majeure retrouvée en% Trois enfants présentaient respectivement le kwashiorkor, le canal artériel persistant et l’albinisme

Tableau Données démographiques et données cliniques pour les survivants et non survivant Caractéristiques Survivants non survivants P Valeur Non Âge, médiane IQR – y mois Sexe masculin Jours de fièvre avant présentation, médiane IQR * – – Maladie sous-jacente Thalassémie majeure Bactériémie * Non de dysfonctions organiques, médiane IQR * – – Antibiotiques appropriés * & lt; Ventilé * & lt; Support inotrope * & lt; Caractéristiques Survivants Non survivants P Valeur Non Âge, médiane IQR – y mois Sexe masculin Jours de fièvre avant présentation, médiane IQR * – – Maladie sous-jacente Thalassémie majeure Bactériémie * Non de dysfonctions organiques, IQR médian * – – Antibiotiques appropriés * & lt; Ventilé * & lt; Support inotrope * & lt; Les données sont présentées sous la forme No% sauf indication contraire. Abréviation: IQR, intervalle interquartile * P & lt; , par le test t de Student ou le test U de Mann-Whitney; Pour les variables catégorielles, le test χ ou le test exact de Fisher a été utilisé.

Tableau Démographie, caractéristiques cliniques détaillées, traitement et résultats chez tous les enfants Âge non sexuel, y Maladie sous-jacente Bactériémie Abcès hépatiques ou spléniques Syndromes infectieux et / ou complications aAntibiotiques initiauxb Soutien inotrope ventilé Résultat F Thalassémie Non Oui, Non Non Survécu F Thalassémie Non Oui Non Non Survécu F Thalassémie Oui Oui, Non Oui Survécu M Thalassémie Oui Oui Non Non Survécu c F Thalassémie Non Oui, Non Non Survécu M PDA Oui Non Non Non Non survécu M Non Oui Non Fait,,,,, Oui Oui Décès c M Thalassémie Non Non,,, Non Non Survécu M Aucun Oui Non Fait,,,,,,, Oui Oui Décédé M Non Oui Non fait, Non Non Survécu M Aucun Oui Non terminé,, Non Oui Décédé F Non Oui Non terminé, ,,, Oui Oui Décédé M Albinisme Oui Non fait, Aucun Oui Oui Décédé M Thalassémie Non Oui Aucun, suivi de Non Non Survécu F Thalassémie Oui Non Fait,,,, Oui Oui Décédé M Thalassémie Oui Non Fait Aucun Non Non Décédé F Aucun Oui Non Fait,,,, Oui Oui Décédé F Aucun Aucun Non Non Non Non Survécu M Thalassémie Non Oui, suivi de Non Oui Décédé M Thalassémie Oui Non Fait,,,,, Oui Oui Décédé F Non Oui Non Fait,,,,, Oui Oui Décédé F Kwashiorkor Oui Non fait,,,,, Non Non Décédé F Aucun Oui Non fait, Oui Oui Décédé M Non Oui Oui Aucun, Non Non Survécu F Aucun Oui Non,, Oui Oui Décédé F Non Oui Non Fait,,, Oui Oui Décédé M Non Oui Non Fait,,,, Non Non Mort Non Sexe Âge, y Maladie sous-jacente Bactériémie Abcès hépatiques ou spléniques Syndromes infectieux et / ou complications aAntibiotiques initiauxb Soutien inotrope ventilé Résultat F Thalassémie Non Oui,, Non Non Survécu F Thalassémie Non Oui Non Non Survécu F Thalassémie Oui Oui, Non Oui Survécu M Thalassémie Oui Oui Non Non Survécu c F Thalassémie Non Oui, Non Non Survécu M PDA Oui Non Non Non Non Survécu M Non Oui Non Fait,,,,, Oui Oui Décédé c M Thalassémie Non Non,,, Non Non Survécu M Aucun Oui Non Fait,,,,,,, Oui Oui Décédé M Non Oui Non terminé, Non Non Survécu M Aucun Oui Non terminé,, Non Oui Décédé F Aucun Oui Non Fait,,,, Oui Oui Décédé M Albinisme Oui Non fait, Aucun Oui Oui Décédé M Thalassémie Non Oui Aucun, suivi de Non Non Survécu F Thalassémie Oui Non fait,,,, Oui Oui Décédé M Thalassémie Oui Non fait Aucun Non Non Non Décédé F Non Oui Non Fait,,,, Oui Oui Décédé F Non Non Non Non Non Non Survécu M Thalassémie Non Oui, suivi de Non Oui Décédé M Thalassémie Oui Non Fait,,,,, Oui Oui Décédé F Non Oui Non Fait,,,,, Oui Oui Décédé F Kwashiorkor Oui Non fait,,,,, Non Non Mort F Aucun Oui Non terminé,, Oui Oui Décédé M Aucun Oui Oui Aucun, Non Non Survécu F Aucun Oui Non,, Oui Oui Décédé F Non Oui Non Fait,,, Oui Oui Décédé M Non Oui Non Fait,,,, Non Non Décédé Abréviation: PDA, brevet ductus arteriosusa Infectious syndromes et / ou complications:, pneumonie; , insuffisance rénale; , coagulopathie; , choc; , lymphadénopathie; , l’ostéomyélite ou l’arthrite septique; , abcès à l’extérieur du foie et de la rate; , infection du système nerveux centralb Antibiotiques initiaux:, ceftazidime; les carbapénèmes; la cloxacilline; , l’amikacine; , la ceftriaxone; , la gentamicine; , cefepimec Enfants atteints d’infections récurrentesView LargeLa mélioïdose bactériémique a été observée chez% des enfants, et% étaient non bactériémiques Tous les patients sauf le kwashiorkor avaient des antécédents de fièvre, la durée médiane étant de jours IQR, – jours avant l’admission chez les enfants atteints de mélioïdose bactériémique Les patients ayant un liquide céphalo-rachidien envoyé en culture ont eu des résultats positifs, tous présentant une méningite ou une méningo-encéphalite avec bactériémie concomitante. En outre,% souffraient d’insuffisance rénale,% de coagulopathie,% avaient une pneumonie, tandis que% présentaient des abcès du foie et de la rate. Chez les enfants atteints d’une atteinte des tissus mous, il y avait des abcès hépatiques et spléniques, avec atteinte splénique, et aucun abcès vu à l’échographie. Tableau Douze enfants ont eu une échographie pendant l’admission, alors que deux enfants ont eu une hypotension. abcès cutanés et des tissus mous avec arthrite septique, mais pas de ca ses de parotidite ont été notés

Gestion clinique et résultat

Tous les isolats de B pseudomallei étaient sensibles à la ceftazidime, à l’imipénème, à l’amoxicilline-clavulanate, à la doxycycline et au chloramphénicol et résistaient aux aminoglycosides. La résistance au triméthoprime-sulfaméthoxazole était variable, ce qui peut être dû à des raisons techniques. Treize enfants sont décédés dans les heures suivant leur admission malgré des soins ventilatoires et de soutien dans une unité de soins intensifs. La présence d’une pneumonie, d’une méningite, d’une insuffisance rénale et d’un choc à l’admission était fortement associée à la mortalité. les patients sans complication ont survécu, comparé au% avec complication, du% avec des complications, et aucun dans les et les patients qui ont eu et les complications, respectivement les Tableaux et Six enfants avaient des symptômes évocateurs de mélioïdose chronique Un% était bactériémique et% avait l’arthrite septique avec des abcès spléniques ou hépatiques. l’écart dans la proportion de cas mortels entre enfants avec une présentation chronique / [%] vs maladie aiguë / [%] P =; Tableau Le choix des antibiotiques lors de l’admission pourrait également avoir contribué à l’issue chez les survivants, de% a reçu des antibiotiques appropriés mélioïdes, par rapport à% chez les non-survivants P & lt; ; Deux enfants sont décédés rapidement après leur arrivée à l’hôpital et n’ont pas reçu d’antibiotiques. Chez les enfants sans maladie chronique,% des patients décédés ont reçu des antibiotiques appropriés contre% des survivants. P = Chez les enfants souffrant de thalassémie,% ont eu une issue fatale. % chez les personnes sans thalassémie P = Il y avait une différence significative dans la proportion d’enfants thalassémiques qui ont reçu des antibiotiques appropriés / [%] vs ceux sans thalassémie / [%] P = Cinq des enfants atteints de maladies chroniques étaient thalassémiques Traitement intensif et éradication Un enfant a achevé la phase intensive mais a par la suite manqué à ses obligations. Les enfants ont été traités avec des carbapénèmes ou de la ceftazidime intraveineuse pendant la phase intensive, avec une durée moyenne de traitement de plusieurs jours. la phase d’éradication, les enfants ont été traités avec de l’amoxicilline-clavulanate, chloramp l’hénicol et la doxycycline, et chacun avec l’amoxicilline-clavulanate et le chloramphénicol, le triméthoprime-sulfaméthoxazole et l’amoxicilline-clavulanate, le triméthoprime-sulfaméthoxazole seul ou l’amoxicilline-clavulanate seul La durée moyenne de l’antibiotique oral pour la phase d’éradication était de mois, mois. Les enfants ont été traités avec de la ceftazidime par voie intraveineuse pendant des jours et des jours, respectivement, et pendant des mois avec une combinaison d’amoxicilline-clavulanate, de chloramphénicol et de doxycycline. Aucun des deux enfants qui ont été retirés n’a eu de recrudescence ou de récurrence. infection

Incidence de la mélioïdose

Dans, la population & lt; La fréquence annuelle de la mélioïdose était chez tous les enfants, chez les enfants sans thalassémie, et chez ceux avec thalassémie P & lt; Après le début de la thérapie de chélation de fer par voie intraveineuse universelle dans Sabah, il y avait des cas de mélioïdose enregistrés dans et, mais aucun dans les enfants thalassémiques sur le registre dans La différence dans le taux d’incidence annuel entre les périodes – et – était par% intervalle de confiance , – par; P =

DISCUSSION

notre étude, avec méningite ou méningoencéphalite étant les seules présentations Les différences géographiques dans les souches B pseudomallei peuvent expliquer la différence, avec celles d’Australie ayant des facteurs de virulence associés à l’atteinte du SNC En Thaïlande et au Cambodge, forte proportion d’enfants diagnostiqués avec mélioïdose localisée semble être due à une parotidite [,,], une complication non signalée dans d’autres pays et dans la série actuelle Une explication possible de cette différence pourrait être la chloration réduite de l’eau en Thaïlande et au Cambodge, qui entraîne une exposition environnementale accrue. Le rôle du fer en tant que facteur de virulence chez B pseudomallei n’est pas clair Le fer est nécessaire pour la croissance bactérienne avec le fer non hémoglobine lié aux protéines globulaires ou stocké en tant que transferrine, lactoferrine et ferritine De nombreuses bactéries produisent des chélateurs de fer de poids ou sidérophores pour extraire le fer, qui ont été impliqués comme vir Dans B pseudomallei, une croissance bactérienne accrue a été observée avec un sidérophore, appelé maléobactine, et des concentrations croissantes de fer L’importance du fer dans B pseudomallei a été démontrée dans un isolat sans malleobactine mais virulence égale à celle des souches normales Ce mutant présente des mécanismes supplémentaires pour libérer le fer en utilisant des protéases pour décomposer la ferritine , qui est présente en grande quantité dans les syndromes de surcharge en fer comme la thalassémie . Les cas peuvent être associés à la mélioïdose Un cas d’un marin anglais présentant des signes histologiques confirmés de mélioïdose augmentant les réserves de fer dans le foie , alors qu’un homme autochtone d’Australie centrale atteint d’hémosidérose pulmonaire idiopathique a eu une issue rapidement mortelle de mélioïdose aiguë. étude de cas-contrôle adulte du nord-est de la Thaïlande a révélé que la thalassémie était le cul En plus de la surcharge en fer, le dysfonctionnement des neutrophiles dans la thalassémie pourrait aussi être un mécanisme possible de résistance réduite à B pseudomallei Nos résultats suggèrent que bien que le risque de mélioïdose chez les enfants thalassémiques soit élevé, la mortalité n’a pas augmenté. Ceci peut être le résultat d’une proportion significativement plus élevée d’enfants thalassémiques recevant des antibiotiques appropriés et ayant une maladie chronique comparée aux autres enfants. La présentation clinique non spécifique de la mélioïdose diagnostic à faire par culture positive La thérapie empirique est ciblée sur le syndrome de présentation comme la pneumonie acquise en communauté ou le sepsis plutôt que d’être un pathogène dirigé en Malaisie, le traitement de première intention recommandé par les directives nationales sur les antibiotiques pour la prise en charge de la pédiatrie sévère. pneumonie acquise dans Dans les zones d’endémie, les adultes présentant une pneumonie grave ou une septicémie et des facteurs de risque tels que le diabète sucré ou une insuffisance rénale doivent être pris en compte dans le traitement empirique des mélioïdes. Le taux élevé d’incidence de la mélioïdose chez les enfants atteints de thalassémie majeure au Sabah suggère que le traitement empirique de la mélioïdose devrait être envisagé dans ce groupe d’enfants. présent avec une pneumonie ou une maladie fébrile nécessitant une hospitalisation L’importance de ceci est accentuée par le taux de mortalité accru chez les enfants qui n’ont pas reçu d’antibiotiques hautement efficaces pour la mélioïdose catalyser. Ceftazidime est le seul antibiotique ayant démontré une amélioration de survie dans un essai clinique. ; Cependant, les principaux avantages ont été trouvés après les heures Cela suggère que d’autres agents d’appoint peuvent être nécessaires pour améliorer le résultat dans les premiers stades de la maladie Notre étude a plusieurs limitations, le principal étant sa nature rétrospective. Toutefois, l’examen du registre de la thalassémie n’a révélé aucun épisode de décès lié à la septicémie chez les patients. En conclusion, nous avons montré que la thalassémie majeure était associée à une incidence accrue de Comparativement aux rapports de Thaïlande et du Cambodge, il y avait une forte proportion d’infections du SNC et un faible taux de maladies localisées. Le taux élevé de mortalité était associé à une bactériémie, un dysfonctionnement organique et une antibiothérapie empirique initiale. actif contre B pseudomallei D’autres études sont nécessaires pour élucider le rôle du fer hôte dans le pathogène enésie de la mélioïdose

Remarques

Remerciements Nous remercions le Directeur général de la Santé du Ministère malaisien de la Santé et le Dr Soo Thian Lian pour leurs conseils et leur soutien. Nous remercions également le Professeur Bart Currie pour son examen et ses commentaires sur le manuscritPerspectives d’intérêts potentiels Tous les auteurs: Aucun conflit d’intérêt potentiel Les auteurs ont soumis le formulaire ICMJE pour la divulgation des conflits d’intérêts potentiels Conflits que les éditeurs jugent pertinents pour le contenu du manuscrit ont été divulgués