Innocuité et immunogénicité d’un vaccin conjugué polysaccharidique-tétanique-toxovinose contre le typon-TCV chez des nourrissons, des enfants et des adultes en bonne santé vivant dans des zones d’endémie typhoïde: étude multicentrique, en ouvert, à double

Contexte La fièvre entérique causée par Salmonella Typhi reste un problème de santé publique majeur dans les pays en développement Typbar-TCV est un vaccin conjugué typhoïde Vi polysaccharide-tétanos conjugué à dose unique pour les personnes âgées de ≥ mois. Méthodes Six cent cinquante-quatre sujets sains âgés de un essai contrôlé randomisé, en double aveugle, a reçu une dose unique de Typbar-TCV ou du comparateur «Vi polysaccharide» Typbar, et des sujets sains âgés de plusieurs mois ont reçu une dose unique de Typbar-TCV dans un essai ouvert OLT; Après des années, les sous-groupes de chaque groupe ont reçu une dose de rappel. L’objectif principal comprenait l’analyse des TME géométriques moyens et la multiplication des titres d’immuno-enzymatique par immunoglobulines IgG anti-Vi sérique. séroconversion de référence [SCN] jours après l’immunisationResults Les bénéficiaires de TC Typbar-TCV dans l’ECR ont atteint des TMG IgG anti-Vi plus élevées quelques jours après l’immunisation SCN,%; GMT, [% intervalle de confiance {CI}, -] que les destinataires de Typon SCN,%; GMT, [% CI, -] P & lt; Typbar-TCV était hautement immunogène dans l’OLT SCN,%; GMT, [% CI, -] Deux ans après la vaccination, les titres anti-Vi sont restés plus élevés chez les sujets GMT Typbar-TCV, [% IC, -]; et présentait un indice moyen d’avidité géométrique de l’avidité plus élevé [% GMAI], que chez les bénéficiaires de Typbar GMT, [% CI, -]; GMAI% dans le RCT P & lt; Les récepteurs OLT Typbar-TCV ont atteint GMT de% IC, et GMAI de% Typbar-TCV ont induit de multiples sous-classes d’IgG et de fortes réponses de rappel à tous les âges. Aucun effet indésirable grave attribuable au vaccin n’a été observéConclusions Le Typbar-TCV à dose unique est bien toléré. IgG anti-Vi sériques robustes et de longue durée dans tous les groupes d’âge Enregistrement des essais cliniques CTRI ///, CTRI ///

Typhi et Salmonella enterica sérovar Paratyphi A et B restent un problème de santé publique parmi les populations dépourvues d’eau potable traitée et d’assainissement amélioré dans de nombreux pays en développement Dans la plupart des régions endémiques , Salmonella Typhi provoque la majorité des fièvres entériques La surveillance passive des hôpitaux et des centres de santé qui détecte des formes cliniques plus sévères de la fièvre typhoïde a montré que l’incidence de la maladie atteint généralement les enfants d’âge scolaire . Dans les bidonvilles urbains d’Asie du Sud, la surveillance passive a souvent révélé une forte incidence de fièvre typhoïde confirmée chez les enfants d’âge préscolaire, avec des taux approchant et dépassant parfois ceux observés chez les enfants d’âge scolaire , avec des tendances similaires en Afrique la résistance de Salmonella Typhi aux antimicrobiens réduit les options de mana clinique Les vaccins actuels contre la typhoïde, le polysaccharide Vi non parent injecté et le Tya oral vivant ne sont pas utilisables chez les nourrissons et les tout-petits. Tya confère une protection de longue durée pendant des années . disponible seulement dans les gélules à enrobage gastrorésistant, une formulation peu pratique pour les nourrissons et les tout-petits Une efficacité contrôlée de la précélection et des essais d’efficacité post-vaccination ont démontré qu’une seule dose parentérale de polysaccharide Vi non conjugué confère un niveau modéré de protection contre la fièvre typhoïde. par l’induction d’immunoglobulines IgG anti-Vi sériques, qui est donc devenue le principal mode d’évaluation des vaccins conjugués Vi candidats Pourtant, les vaccins Vi non conjugués n’engendrent pas de titres immunologiques de mémoire immunitaire qui ne sont pas stimulés par l’administration d’une seconde dose, confère une protection relativement courte durée% -% d’efficacité qui dure seulement environ – années, et est mal Les vaccins conjugués Vi, où le polysaccharide Vi est lié à une protéine porteuse, peuvent surmonter ces inconvénients Pathfinder cliniques études examinant un régime multidose d’un prototype de vaccin conjugué composé de vaccins immunosuppresseurs immunitaires chez les nourrissons et d’injections répétées. Vi lié à l’exotoxine A recombinante de Pseudomonas aeruginosa Vi-rEPA a provoqué de fortes réponses immunitaires chez les nourrissons et les tout-petits [,,] y compris la mémoire immunologique et les titres élevés d’anticorps IgG anti-Vi sériques et a conféré un pourcentage d’efficacité contre la fièvre typhoïde. mois après la vaccination des enfants d’âge préscolaire; L’Organisation mondiale de la santé (OMS) reconnaît la complexité des études d’efficacité qui nécessitent de grandes cohortes pour tirer des conclusions statistiques solides et l’absence d’un seuil établi qui prédit une protection. IgG anti-Vi totale est une mesure appropriée de l’immunogénicité vaccinale, et suggère l’évaluation de nouveaux vaccins conjugués contre le polysaccharide Vi dans les essais d’immunogénicité Nous rapportons ici les résultats d’innocuité et d’immunogénicité d’un essai de phase du vaccin conjugué Typbar-TCV. μg Vi polysaccharide lié à la protéine porteuse de l’anatoxine tétanique, immunogénicité à long terme et effet d’une dose de rappel donnée après des années

MATÉRIAUX ET MÉTHODES

Étudier le design

Nous avons mené une étude de phase, en parallèle et en groupe sur des sites en Inde entre août et juillet, impliquant des sujets de différentes tranches d’âge pour évaluer l’innocuité, l’acceptabilité clinique et l’immunogénicité de Typbar-TCV. années, réparties aléatoirement via une liste générée par ordinateur pour recevoir μg test Typbar-TCV ou μg polysaccharide Vi non typé; contrôle comparatif, tous deux administrés sous forme de dose unique intramusculaire -mL Les sujets ont été recrutés et suivis en double aveugle, sans que les recrutés ni les évaluateurs cliniques ne sachent ce que chaque sujet a reçu. Plan détaillé d’étude et de randomisation sont disponibles dans les données supplémentaires. – mois d’âge inscrits à un essai ouvert L’OLT, parallèlement aux sujets ECR sur les mêmes sites, a reçu une seule dose intramusculaire de μg Typbar-TCV Comme Vi non conjugué n’est pas approuvé pour ce groupe d’âge, il ne peut pas être le comparateur Bien que divers autres vaccins du PEV ou non aient été envisagés, l’autorité de réglementation nationale, le Drug Controller General de l’Inde DCGI, a finalement recommandé un modèle d’essai ouvert, sans comparateur ni placebo. Ainsi, ce groupe a fourni des résultats immunologiques importants. limité par l’absence de données de réactogénicité de comparaison La taille de l’échantillon prévu était de sujets évaluables dans chaque bras o f le RCT et l’OLT

Figure Vue largeTélécharger la diapositiveConsolidated Standards of Reporting Organigramme des essais décrivant les événements de l’étude * Perdu de suivi: Les sujets n’ont pas pu être rejoints pour des visites de suivi # Ne peut pas effectuer de suivi en raison de retards administratifs liés aux changements Directives sur l’enregistrement des comités d’éthique † Dose de rappel: Les sujets ont reçu une deuxième dose du même vaccin qu’ils ont reçu le jour. Analyse: Aucun des sujets évalués pour l’immunogénicitéFigure View largeTélécharger la diapositiveConsolidated Standards of Reporting Organigramme des essais décrivant les événements étudiés * Perdu de suivi: Les sujets n’ont pas pu être rejoints pour des visites de suivi # Ne pourraient pas effectuer de suivi en raison de retards administratifs liés aux changements dans les directives du Contrôleur des médicaments général de l’Inde sur l’enregistrement du comité éthique † Dose de rappel: Les sujets ont reçu une deuxième dose du même vaccin reçu le jour Analysé: Non des sujets évalués pour l’immunogénicitéPour être éligibles, sujets Les femmes enceintes et les sujets ayant des antécédents de fièvre typhoïde ont été exclus. Le protocole a été approuvé par le comité d’éthique EC à chaque site clinique. l’essai clinique a été donné par le DCGI, et enregistré auprès du registre d’essais cliniques de l’Inde CTRI ///, CTRI // /; disponible à ctrinicin Tous les aspects de l’étude, y compris la justification, les procédures, les risques et les avantages potentiels ont été expliqués à chaque sujet / parent, et le consentement éclairé écrit, traduit dans la langue locale et approuvé par les EC locales, a été documenté. avec le DCGI et les lignes directrices locales de la CE Les chercheurs de l’étude ont assuré la sécurité des sujets et ont examiné et certifié le rapport d’étude final pour la soumission réglementaire

Suivi clinique

Après l’administration du vaccin, les sujets ont été observés pendant quelques minutes dans la clinique de l’étude. Le suivi de sécurité a été réalisé par des appels téléphoniques quotidiens, et le sujet / parent tenait une fiche journalière revue lors du prochain contact de l’étude. Les sujets ont été vus le jour et le jour pour le suivi clinique et l’évaluation de l’innocuité. Données sur les événements indésirables graves Les EIG ont été systématiquement collectés Conformément aux instructions du DCGI, les participants de tous les sites ont été vus un jour et un sous-groupe de sujets. Des échantillons de sérum ont été prélevés, après avoir obtenu le consentement éclairé, pour évaluer l’immunogénicité à long terme.

Immunogénicité

Les anticorps IgG anti-Vi ont été dosés par ELISA en utilisant le kit commercial VaccZyme , et des échantillons de la réponse primaire ont également été testés en utilisant la méthode ELISA de Szu et al Supplementary Data Serologic ] / mL ont été évalués à jours,, et et un sous-jour au jour après les GMT de dose de rappel ont été calculés pour les sous-groupes de sujets ayant reçu Typbar-TCV à partir de flacons unidoses vs multidoses et de différents lots de vaccins

Méthodes statistiques

Les données d’innocuité et d’acceptabilité clinique entre les groupes dans l’ECR ont été comparées par test exact de Fisher. Les patients ayant subi une séroconversion dans les groupes ont été comparés au test de Pearson,, tandis que les TMG ont été comparés avec un test Student t sur les titres transformés logarithmiques; les intervalles de confiance ont été calculés à partir des titres log-transformés, en utilisant les distributions t pour les GMT et par la méthode de Wald ajustée pour la séroconversion. Les valeurs de P sont rapportées, sauf pour le test exact de Fisher; comme les tailles d’échantillon différaient dans les groupes, pour le test exact, nous rapportons les valeurs de P côtés dans le sens de la différence observée. La signification a été fixée à P & lt; à côtés ou P & lt; -sided

RÉSULTATS

Sécurité et acceptabilité clinique

Dans l’ECR, il n’y avait pas de différences cliniquement importantes entre les groupes vaccinaux en ce qui concerne l’âge, le poids, la taille ou le sexe. Tableau supplémentaire Au total, les sujets ont reçu Typbar-TCV et les femmes ont reçu le comparateur. taux similaires dans les deux groupes Tableau; la fièvre% de conjugué contre% de receveurs de polysaccharides étant la plus fréquente La douleur et la sensibilité au site d’injection étaient rares avec l’un ou l’autre des vaccins. Le seul SAE était hospitalisé avec des convulsions fébriles.

Données sur l’innocuité et l’acceptabilité clinique des enfants et des adultes recevant une seule dose de Typbar-TCV contre typbar Comprend tous les sujets inscrits Événements indésirables Observés Essai contrôlé Procès-verbal ouvert Typbar-TCV n =, Nombre de sujets% Typbar n =, No of Subjects % P Valeur Typbar-TCV n =, Nbre de sujets% Fièvre Douleur au site d’injection Gonflement au site d’injection Tendresse au site d’injection … Érythème au site d’injection … Arthralgie … Malaise … Myalgie … Convulsions fébriles … Événements indésirables Observés Essai contrôlé Procès-verbal ouvert Typbar-TCV n =, Nombre de sujets% Typbar n =, Nombre de sujets% P Valeur Typbar-TCV n =, Nombre de sujets% Fièvre Douleur au site d’injection Gonflement au site d’injection Tendresse au site d’injection … Érythème au site d’injection … Arthralgie … Malaise … Myalgie … convulsions fébriles … View Large Dans l’OLT, les nourrissons et les tout-petits femelles âgés de – mois ont reçu une seule dose de Typbar-TCV Au cours des jours de suivi, les effets indésirables locaux ou systémiques étaient rares, la fièvre étant le pourcentage le plus fréquent Une EIG a été détectée dans une infection des voies respiratoires inférieures chez une fille de mois, mais a été jugée sans rapport avec le vaccin. Les événements indésirables dans les deux cohortes étaient compatibles avec les études précédentes et en accord avec un autre vaccin conjugué Vi-tétanos [ ]

Immunogénicité

Essai contrôlé

La réponse d’anticorps IgG anti-Vi sérique déclenchée par Typbar-TCV était significativement plus forte que celle stimulée par Typbar Globalement,% de patients Typbar-TCV présentaient une séroconversion au jour comparé à% de receveurs Typbar P =; Tableau Alors que l’IgG GMT anti-Vi de référence était similaire chez les receveurs de Typbar-TCV et de Typbar, le GMT-jour de Typbar-TCV était plus élevé qu’avec Typbar P & lt; ; Table

Tableau Réponses au sérum anti-Vi du sérum dans différents groupes d’âge dans l’essai contrôlé au jour et au jour après la vaccination comparé aux titres de référence au jour Réponse Temps Groupe d’âge mo- yy- y – y Typbar-TCV Typbar P Valeur Typbar -TCV Typbar P Valeur Typbar-TCV Typbar P Valeur Typbar-TCV Typbar P Valeur Nombre de sujets Jours & amp; … … … Jour … … …% Séroconversion% CI ≥-fois augmentation par rapport au jour de base Jour% -% -% -% -% -% -% -% – Jour% -% -% -% -% -% -% – % – GMT EU / mL% Jour CI – – – – – – – – Jour -, – – – – – – Jour – – – – – – – – Augmentation du pli par rapport à la ligne de base GMT Jour Jour Réponse Temps Groupe d’âge mo – y mo-y -y – y Typbar-TCV Typbar P Valeur Typbar-TCV Typbar P Valeur Typbar-TCV Typbar P Valeur Typbar-TCV Typbar P Valeur Non de sujets Days & amp; … … … Jour … … …% Séroconversion% CI ≥-fois augmentation par rapport au jour de base Jour% -% -% -% -% -% -% -% – Jour% -% -% -% -% -% -% – % – GMT EU / mL% IC Jour – – – – – – – – Jour -, – – – – – – Jour – – – – – – – – Pli en hausse par rapport à la ligne de base GMT Day Day Titres d’immunoglobulines G anti-Vi estimé par VaccZyme kit de dosage immuno-enzymatique de l’enzymeAbbreviations: CI, intervalle de confiance; UE, unités de dosage immuno-enzymatique; GMT, moyenne géométrique titerView LargeSubjects de l’ECR ont été stratifiés en strates d’âge pour une analyse post hoc supplémentaire: mois à années, – années, et – années Tableau Taux de séroconversion dépassé% pour les bénéficiaires Typbar-TCV dans tous les groupes d’âge, et la hausse d’anti-Vi était entre et fois que observé pour les sujets Typbar dans chaque strate d’âge, avec des ratios plus élevés chez les sujets plus jeunes

Persistance de titre d’anticorps

Données sur les anticorps provenant de sujets ayant des sérums testés sur jours, et présentés dans le tableau, pour tous les sujets et par groupe d’âge. À la journée, la fréquence des titres d’IgG anti-Vi par rapport aux valeurs initiales et aux TMG était significativement plus élevée dans le TCV. Réclamations de la barre d’espace

Essai d’étiquette ouverte

Les nourrissons et les tout-petits âgés de – mois ont été recrutés pour évaluer l’immunogénicité d’une dose unique de Typbar-TCV dans un groupe d’âge ciblé dans les calendriers PEV pour recevoir le vaccin antirougeoleux à l’âge – mois dose initiale et – mois – mois et tout-petits – mois le jour après l’administration Typbar-TCV Tableau a montré que près de% des enfants dans les deux groupes d’âge séroconvertis et atteint GMT de -, établissant l’immunogénicité de Typbar-TCV chez les nourrissons & gt; mois d’âge

TABLEAU Sérum Immunoglobuline G Vi Anticorps chez les nourrissons et les tout-petits – Mois d’âge dans l’essai ouvert au jour après une seule dose de typbar-TCV par rapport à la réponse du jour Groupe d’âge-mo-mo-mo Nombre de sujets Jour Jour% Séroconversion% CI & lt; – augmentation par rapport à la valeur journalière jour Jour% -% -% – Jour% -% -% – GMT, UE / mL% IC Jour – – – Jour – – – Jour – – – Augmentation du pli par rapport à la référence GMT Jour Jour Réponse Groupe d’âge Groupe d’âge – mois – mois Nombre de sujets Jour Jour% Seroconversion% CI> – augmentation du nombre de jours par rapport au jour Jour% -% -% – Jour% -% -% – GMT, UE / mL% Jour de l’IC – – – Jour – – Jour – – – Pliez-vous au-dessus des titres d’immunoglobulines G anti-Vi GMT Day Day au départ. Estimation par le kit VaccZyme enzyme-linked immunosorbent kitAbbreviations: CI, co intervalle de fréquence; UE, unités de dosage immuno-enzymatique; GMT, moyenne géométrique Titre

Persistance de titre d’anticorps

Les anticorps IgG anti-Vi suivant une dose unique de Typbar-TCV chez des sujets âgés de plusieurs mois se sont révélés avoir une longue durée de vie; GMT de jour restait encore & gt; – au-dessus de la ligne de base Table

Seuil de protection

Les courbes cinétiques de la réponse d’anticorps Vi à Typbar-TCV mesurées avec le kit VaccZyme et la méthode ELISA de Szu et al suivies en parallèle En utilisant la méthode de Szu et al et leur réactif de référence IgG standard, nous avons évalué la proportion de sujets / mL, le seuil protecteur proposé Au lendemain d’une seule immunisation, bien que l’ampleur des titres ait chuté, le pourcentage de sujets est demeuré au-dessus de ce seuil protecteur.

Figure Vue largeTélécharger slideSerum anti Ig Ig anti-immunoglobuline G dans un sous-ensemble d’échantillons, estimé par la méthode de dosage immuno-enzymatique de Szu et al La ligne pointillée représente le niveau protecteur des anticorps anti-Vi. pour chaque point de temps, le jour, et la taille des échantillons étaient les suivants: essai ouvert, Typbar-TCV,,, et, respectivement; essai contrôlé, Typbar-TCV,,, et, respectivement; et contrôlé, Typbar,,, et, respectivement, Voir la grandeDownload slideSerum anti Vi immunoglobuline G IgG anticorps dans un sous-ensemble d’échantillons, estimé par la méthode de dosage immunoenzymatique de Szu et al ligne pointillée représente le niveau de protection anti-Vi anticorps Les titres moyens géométriques et les intervalles de confiance en% sont indiqués pour chaque point de temps. Le jour, et la taille des échantillons étaient les suivants: essai ouvert, Typbar-TCV,,, et, respectivement; essai contrôlé, Typbar-TCV,,, et, respectivement; et procès contrôlé, Typbar,, et, respectivement,

Réponses de rappel après la revaccination à la journée

Essai contrôlé

Environ un jour après l’immunisation primaire, un sous-groupe de sujets consentants de l’ECR a été revacciné avec le vaccin respectif, Typbar-TCV ou Typbar, qu’ils ont reçu des années plus tôt. Les réponses sériques anti-Vi IgG mesurées le jour environ deux jours après la deuxième dose sont résumées dans Tableau pour les sujets qui ont eu des échantillons collectés les jours,, et, ainsi que pour tous les individus qui ont eu un spécimen un de ces jours Alors que les sujets revaccinés avec Typbar ont atteint un GMT anti-Vi le jour, similaire à celui réalisé le jour, les sujets revaccinés avec Typbar-TCV ont atteint un GMT significativement plus élevé le jour que le jour P & lt; Tableau et les figures supplémentaires A et B et réalisé ceci plus rapidement Figure C supplémentaire, suggérant la mémoire immunologique

Tableau Titre moyen géométrique des anticorps anti-immunoglobulines G anti-Vi au départ, à différents jours après l’administration d’une dose initiale de vaccin et jours environ un jour après l’administration d’une seconde dose de typav-TCV ou typbar, environ jours après les GMT d’immunisation initiale Jour Post-Jour Jour d Postbooster Essai contrôlé randomisé Typbar-TCV Tous les sujets ayant des échantillons de sérum ce jour-là GMT EU / mL% CI – – – – – Sujets avec la série complète de spécimens les jours,,, et un GMT EU / mL % IC – – – – – Caractère typographique Tous les sujets ayant des échantillons de sérum ce jour-là GMT EU / mL% CI – – – – – Sujets avec la série complète de spécimens les jours,,, et un GMT EU / mL% CI – – – – – Essai ouvert Typbar-TCV Tous les sujets ayant des échantillons de sérum ce jour-là GMT EU / mL% C I – – – – – Sujets avec la série complète de spécimens les jours,,, et un GMT UE / mL% CI – – – – – GMT Jour Jour Jour Jour d Postbooster Essai contrôlé randomisé Typbar-TCV Tous les sujets avec des échantillons de sérum ce jour-là GMT EU / mL% CI – – – – – Sujets avec la série complète de spécimens les jours,,, et un TMG EU / mL% IC – – – – – Typbar Tous les sujets avec des échantillons de sérum ce jour GMT EU / mL% CI – – – – – Sujets avec la série complète de spécimens les jours,,, et un GMT EU / mL% CI – – – – – Essai ouvert Typbar-TCV Tous les sujets avec des échantillons de sérum ce jour-là GMT EU / mL% CI – – – – – Sujets avec la série complète de spécimens les jours,,, et un GMT EU / mL% C I – – – – – Titres d’anticorps anti-immunoglobulines G anti-Vi estimés par kit ELISA VaccZymeAbbres: IC, intervalle de confiance; ELISA, dosage immuno-enzymatique; UE, unités de dosage immuno-enzymatique; GMT, titera moyen géométrique Sous-ensemble limité de sujets à la journée; Les sujets disponibles du groupe de sujets avec une série complète d’échantillons de sérum sur les points de temps sont affichés.

Essai d’étiquette ouverte

Quand les années revaccinées après la dose initiale du conjugué de Vi, les sujets d’OLT ont atteint un GMT postbooster de Tableau, -fold au-dessus du pré-GMT GMT et une augmentation de -fold pendant le jour GMT Tableau et figure supplémentaire

Immunogénicité des flacons multidoses versus des flacons à dose unique

Les réponses anticorps anti-Vi de jour chez les sujets ayant reçu Typbar-TCV à partir de flacons mono- ou multidoses étaient similaires à Daybar-TCV chez les receveurs de vaccin de lots de flacons unidoses étaient similaires entre eux et ne différaient pas significativement de ceux observés chez les receveurs de lots de vaccins distribués dans des flacons multidoses Figure supplémentaire, indiquant un degré élevé de cohérence lot-à-lot

Avidité des anticorps et sous-classes d’IgG

Typbar-TCV induit anticorps d’avidité plus élevés dans l’indice d’avidité moyenne géométrique RCT [GMAI],% et OLT GMAI,% par rapport aux bénéficiaires Typbar GMAI,%, jours postimmunization Figure A En outre, la fréquence des sujets avec avidité élevée anticorps avidité indice & gt; % était plus élevé dans les destinataires Typbar-TCV, qui sont restés inchangés après Booster Figure B, par rapport à Typbar

Figure View largeTélécharger slideAvidity et immunoglobuline G IgG analyse de sous-classe A, IgG avidité IgG index AI chez les receveurs Typbar et Typbar-TCV après immunisation primaire et de rappel et indice d’avidité moyenne géométrique avec% intervalle de confiance ligne pointillée indique AI de B, Pourcentage de sujets avec un AI & gt; La flèche indique l’administration de la dose de rappel du vaccin. Les tests d’avidité ont été réalisés à l’aide du kit ELISA VaccZyme ELISA et de la méthode ELISA de Szu et al C , Sous-classes IgG de l’anticorps anti-Vi induites par Typbar-TCV n =, essai contrôlé, n =; essai ouvert vs Typbar n =, essai contrôlé ont été analysés jours, après jour primaire et jour de vaccination de rappel Figure Vue largeDownload slideAvidity et immunoglobuline G IgG analyse de sous-classe A, IgG IgG spécifique indice d’avidité AI chez les bénéficiaires Typbar et Typbar-TCV après immunisation primaire et de rappel et indice moyen d’avidité géométrique avec un intervalle de confiance en% La ligne pointillée indique AI de B, Pourcentage de sujets avec un AI & gt; La flèche indique l’administration de la dose de rappel du vaccin. Les tests d’avidité ont été réalisés à l’aide du kit ELISA VaccZyme ELISA et de la méthode ELISA de Szu et al C , Sous-classes IgG de l’anticorps anti-Vi induites par Typbar-TCV n =, essai contrôlé, n =; essai en ouvert vs Typbar n =, essais contrôlés ont été analysés jours, après jour primaire et jour de vaccination de rappel Typbar-TCV induit des titres plus élevés de toutes les sous-classes d’IgG anti-Vi analysées au jour immunisation initiale ou jours après le jour de rappel, et potentialisés réponses de rappel fortes, comparées aux destinataires de Typbar La figure C et la réponse de Booster de Table supplémentaire Booster de réponse de Typbar-TCV était composée de tous les sous-types d’IgG, avec des IgG et IgG P & lt; , comparé à Typbar

DISCUSSION

Nous avons évalué une seule dose de μg de Typbar-TCV. Les données rapportées ici démontrent des résultats prometteurs en matière d’innocuité, d’acceptabilité clinique et d’immunogénicité, en particulier dans les cas suivants: groupes d’âge pédiatriques, les cibles prédominantes des programmes de santé publique pour lutter contre la fièvre typhoïde endémique Nourrissons et tout-petits & lt; Dans ce groupe d’âge, Typbar-TCV a provoqué une augmentation du TMG d’environ un jour, avec un profil d’immunogénicité et de réactogénicité favorable, bien que limité par l’absence d’un comparateur Coadministration des vaccins contre le virus Typbar-TCV et antirougeoleux, bien que cela n’ait pas été spécifiquement étudié dans cette étude, ceci fait l’objet d’un essai clinique en cours; Le CTRI /// offre un calendrier pratique d’immunisation pour les nourrissons et les tout-petits. Néanmoins, les sujets de l’étude ont continué à recevoir des vaccins EPI adaptés à leur âge, y compris la première dose de vaccin antirougeoleux et la deuxième dose Le vaccin contre le tétanos à quelques mois, et les doses supplémentaires de VPO lors des journées nationales de vaccination, bien que cette information n’ait pas été spécifiquement sollicitée ou capturée.La vaccination à l’école est une autre stratégie attrayante pour administrer des vaccins antityphoïdiques. une dose unique de Typbar-TCV par rapport à Typbar chez les enfants et les années, où le vaccin conjugué était significativement plus immunogène, avec une augmentation du nombre de GMT par jour par rapport à la ligne de base, par rapport à une augmentation multipliée par par Typbar, respectivement Tableau Il était particulièrement important d’évaluer la longévité de la réponse sérologique; Malheureusement, le jour de ce procès a coïncidé avec une période de grand examen gouvernemental et public des essais cliniques après des révélations selon lesquelles certaines organisations de recherche clinique en Inde menaient des essais mal organisés sans rigueur éthique La restructuration résultante de l’essai clinique Le processus d’approbation et les chartes d’EC ont retardé l’obtention des approbations d’EC malgré l’approbation du DCGI, ce qui a entravé le suivi à ce moment. Par la suite, les processus d’approbation ont été achevés et le suivi d’environ Il est important de noter que les profils des sujets aux deux moments sont demeurés constants. L’immunisation contre le TCV du tableau supplémentaire a été multipliée par une augmentation du TMG par rapport à une augmentation par le nombre de jours avec suivi continu Tableau En l’absence d’un test idéal pour l’anticorps fonctionnel l’évaluation et sa corrélation avec l’efficacité du vaccin, les estimations d’anticorps IgG anti-Vi ont été acceptées pour l’analyse primaire Cependant, en l’absence d’un sérum étalon international, nous nous sommes tournés vers les développeurs de Vi-rEPA, où, sur la base des résultats d’un essai d’efficacité sur le terrain, un seuil séroprotecteur potentiel μg / mL d’anti-Vi Des IgG ont été proposées dans leur système ELISA Sur la base de cet ELISA et de leur étalon sérique global,% des patients du groupe Typbar-TCV évalués dans tous les groupes d’âge ont atteint et maintenu des titres séroprotecteurs après la vaccination Figure, indiquant l’efficacité protectrice potentielle de Typbar- TCVAn aspect important d’un vaccin conjugué est sa capacité à activer les cellules T-helper qui améliorent le titre et la qualité avidité et sous-classe d’IgG Vi anticorps Une seule injection de Typbar-TCV a entraîné une maturité avidité supérieure au fil du temps, les vaccins conjugués et les vaccins polysaccharidiques ont tous deux montré des valeurs GMAI similaires, qui ont ensuite augmenté avec le temps. Conformément à la littérature publiée, le GMAI est resté inchangé après le rappel. chez les receveurs conjugués , et a été témoin d’une légère diminution après rappel des polysaccharides Typbar-TCV induit principalement IgG et IgG dans la réponse primaire, similaire au vaccin conjugué contre le méningocoque ; l’augmentation de toutes les sous-classes mais surtout des IgG est remarquable compte tenu de la capacité accrue des IgG à faciliter l’absorption bactérienne par les cellules phagocytaires Ce commutateur de classe IgG efficace, associé à l’avidité plus élevée des anticorps en réponse à Typbar-TCV, suggère une forte germination. réaction centrale En revanche, la réponse de rappel de Typbar a montré une réponse de sous-classe d’IgG limitée et, associée à la réponse anamnestique globale significativement plus faible, est compatible avec une immunité moins efficace et de courte durée. OMS de nouveaux vaccins conjugués décrits dans cette étude et la documentation de la cohérence du lot à la fois simple et multidose présentations, Typbar-TCV a été homologué par le DCGI Immunogénicité élevée après une dose unique, y compris chez les nourrissons et les tout-petits, Typbar-TCV outil pour contrôler la fièvre typhoïde endémique

Remarques

Remerciements Tous les auteurs listés répondent aux critères d’auteurs établis par le Comité International des Editeurs de Revues Médicales. Les auteurs souhaitent remercier les volontaires qui ont participé à l’essai et leurs familles pour leur soutien; J Sathish Reddy et les membres de l’équipe des affaires cliniques et réglementaires, P Jayasheela, S. E. Senthil Kumar, et des membres du département du contrôle de la qualité, Bharat Biotech; les enquêteurs principaux et leur personnel qui ont supervisé la conduite de l’étude sur leurs sites respectifs: Institut Monjori Mitra de santé infantile, Kolkata, P Hôpital Venugopal King George, Visakhapatnam, Clinique pour enfants Mukesh Gupta Soumya, Jaipur, Hôpital pour enfants Sudhakar Priya, Vijayawada, SN Mahantashetti Collège Médical Jawaharlal Nehru, Belgaum, S Hôpital Sri Krishna Mahavir, Hyderabad, et J Bhuvaneswar Rao Hôpital pour Enfants Sri Srinivasa, Vijayawada; Shoshun Szu, Rachel Schneerson, John B. Robbins et l’Institut national de la santé infantile et du développement humain des National Institutes of Health des États-Unis, Dennis J Kopecko et DeQi Xu et la Food and Drug Administration des États-Unis. pour partager généreusement les réactifs et la technologie pour l’immunoglobuline G dosage immuno-enzymatique; Nous remercions aussi WC Blackwelder, Université du Maryland, pour son aide et ses conseils en matière de révision des manuscrits. Nous remercions le Dr GSR Murthy, Institut indien de statistique, Hyderabad, et le Dr AN Naidu pour son aide aux analyses statistiques. BBILPotentiel conflits d’intérêts VKM, VV, AS, RV, et KME sont des employés de BBIL En outre, RV et KME ont une demande de brevet en attente No / CHE /, et aucun autre tiers n’a été étant donné une licence de cette demande de brevet Tous les autres auteurs ne signalent aucun conflit potentiel Tous les auteurs ont soumis le formulaire ICMJE pour la divulgation des conflits d’intérêts potentiels Conflits que les éditeurs considèrent pertinents pour le contenu du manuscrit ont été divulgués