Impact du Cotrimoxazole Journalier sur le Paludisme Clinique et les Parasitémies Asymptomatiques chez les Nourrissons Séropositifs exposés au VIH

Contexte Traitement cotrimoxazole préventif Le CPT est recommandé pour tous les nourrissons exposés au VIH afin d’éviter les infections opportunistes. Le cotrimoxazole a des effets antipaludéens et semble réduire les infections palustres cliniques, mais l’impact sur les infections asymptomatiques est inconnu. Méthodes Nous avons mené une étude observationnelle de cohorte Nous avons comparé l’incidence du paludisme avant et après la mise en place du CPT et les nourrissons exposés au CPT et non exposés au CPT, respectivement, à Lilongwe, au Malawi. Le paludisme a été défini comme clinique, asymptomatique en utilisant DBS à, et semaines, ou un résultat composite de la régression linéaire ou asymptomatique linéaire et binomiale avec des équations d’estimation généralisées ont été utilisés pour estimer l’association entre CPT et paludisme Les différences dans les caractéristiques des parasitémies et des polymorphismes de pharmacorésistance selon le statut du CPT ont également été évaluées dans les infections asymptomatiques. Le CPT était associé à un intervalle de confiance de%%, la réduction relative du risque d’infection asymptomatique entre le CPT et les semaines. Conclusions La CPT semble réduire les infections paludéennes globales, avec des impacts plus prolongés sur les infections asymptomatiques. Les infections asymptomatiques sont des réservoirs potentiellement importants pour la transmission du paludisme. Par conséquent, la prophylaxie par CPT peut avoir une incidence sur les infections asymptomatiques cialis pour femme. importants avantages pour la santé individuelle et publique

L’Organisation Mondiale de la Santé OMS recommande que tous les nourrissons exposés au VIH du virus de l’immunodéficience humaine commencent le traitement préventif au cotrimoxazole CPT entre et semaines, et poursuivent le CPT jusqu’à au moins semaines après la fin de l’allaitement et jusqu’à l’infection par le VIH. Le CPT est utilisé pour éviter les infections opportunistes souvent mortelles chez les enfants nés de femmes infectées par le VIH, et à son tour réduit les admissions hospitalières. L’utilisation de CPT chez les adultes et les enfants infectés par le VIH a été associée à une réduction de l’incidence du paludisme. Le cotrimoxazole a également une activité antipaludique De même, le CPT a été associé à une réduction de l’incidence du paludisme clinique chez les nourrissons infectés par le VIH mais non infectés, suggérant que les bénéfices protecteurs peuvent diminuer avec le temps. largement disponibles en Afrique, et comme schémas thérapeutiques plus efficaces pour la prévention de la mère à La transmission du VIH est en cours d’adoption et d’extension tout au long de la période d’allaitement. Une meilleure compréhension de l’impact du CPT sur le paludisme chez les nourrissons HEU est nécessaire A ce jour, seul le paludisme clinique ou symptomatique a été étudié dans les études de CPT Cependant, le paludisme clinique ne représente qu’une partie de toutes les infections palustres, car de nombreuses infections palustres sont asymptomatiques. Bien que les infections asymptomatiques soient plus fréquentes chez les enfants plus âgés, elles surviennent chez les nourrissons. Nous avons évalué l’association entre CPT et un résultat L’infection asymptomatique ajoute des informations précieuses concernant l’utilisation systématique du CPT dans la population croissante d’enfants atteints d’UHE, car le rôle de la parasitémie asymptomatique dans la transmission du paludisme a attiré de plus en plus d’attention. Bien que densit y parasitémie et gamétocytémie affecte l’efficacité de transmission , la transmission peut survenir chez des patients asymptomatiques et des patients atteints de parasitémie submicroscopique En plus d’évaluer l’impact du CPT sur l’infection palustre, nous avons également comparé les caractéristiques des infections asymptomatiques. les niveaux de parasitémie évalués; la complexité des infections individuelles, comme dans les zones à forte transmission telles que les infections au Malawi sont souvent polyclonaux; et la fréquence des polymorphismes mononucléotidiques dans dhfr et dhps, les gènes associés à la résistance aux antifolates antipaludiques Parce que la résistance aux antimalariques antifoliques est courante en Afrique, il est important de comprendre comment le CPT affecte les caractéristiques des parasites et fonctionne en présence de niveaux élevés de résistance aux antifolates.

Méthodes

Étudier le design

Nous avons utilisé des données et des échantillons DBS de tache de sang séché du nourrisson issus de l’étude sur l’allaitement, les antirétroviraux et la nutrition BAN, décrite ailleurs Depuis juin, des doses de mg de cotrimoxazole ont été administrées une fois par jour à tous les nourrissons exposés au VIH. ou dès que possible par la suite, et continué pendant des semaines en raison du respect des directives nationales malawiennes et des recommandations de l’OMS. Les nourrissons atteignant des semaines avant juin ne recevaient pas systématiquement le CPT pour comparer l’incidence du paludisme avant et après la mise en œuvre du CPT. Nourrissons nés entre août et août CPT non exposés, n =, et ceux nés entre août et août CPT exposés, n = Les dates ont été choisies pour s’assurer que tous les nourrissons étaient au moins semaines et donc éligibles pour CPT dans la dernière période de temps par le début du pic de la saison du paludisme en octobre, et pour atténuer les effets confusionnels du temps calendaire Le statut VIH du nourrisson a été déterminé par Roche Amplicor DN Une réaction en chaîne de la polymérase PCR Roche Molecular Systems, Pleasanton, Californie à,,, et semaines Des résultats positifs à la PCR ont été confirmés en testant un échantillon sanguin supplémentaire, et la fenêtre d’infection a été rétrécie avec des tests de DBS infantiles pris en,,,, Toutes les mères ont été conseillées d’allaiter exclusivement pendant les premières semaines après l’accouchement et de sevrer entre et semaines. Seuls les événements palustres survenus durant la saison de pointe du paludisme d’octobre à avril ont été utilisés pour augmenter la probabilité de détecter des parasitoses cliniques et asymptomatiques. Le mois d’août a été exclu pour éviter les erreurs de classification lors de la mise en œuvre de la nouvelle politique du CPT. Les nourrissons diagnostiqués séropositifs entre la naissance et les semaines n = ont eu un épisode documenté de paludisme clinique avant l’âge n = ont été exclus. des couples mère-enfant inscrits dans la cohorte d’étude BAN répondaient aux critères d’éligibilité

Analyses de données

Le paludisme a été défini comme suit: clinique, asymptomatique et un résultat composite de clinique et asymptomatique Le paludisme clinique a été défini comme ayant des symptômes cliniques du paludisme avec parasitémie microscopie-positive documentée entre et semaines n = En outre, les nourrissons avec un événement indésirable grave documenté paludisme clinique étaient considérés comme ayant un paludisme clinique même si une parasitémie microscopique positive était indisponible n = Pour évaluer les changements dans l’association entre CPT et paludisme à l’âge infantile, le paludisme clinique a également été classé comme étant survenant à -, -, ou – semaines d’âge Si un nourrisson a eu plusieurs événements de paludisme, seuls les événements se produisent & gt; L’infection asymptomatique a été déterminée à partir de spécimens de SCD disponibles collectés pendant la saison de paludisme maximale. Un total de, et des nourrissons étaient, et des semaines, respectivement, pendant la saison de pointe du paludisme. disponible pour% d’enfants à des semaines d’âge,% à des semaines et% à des semaines Les nourrissons qui manquaient de DBS à, ou des semaines ne différaient pas des nourrissons qui avaient un DBS disponible, en ce qui concerne les caractéristiques décrites dans le tableau. Les prélèvements positifs au seul dosage ont été considérés comme indéterminés et non utilisés dans les analyses. L’infection asymptomatique a été traitée comme une variable dichotomique détectable par rapport à une parasitémie indétectable.

Tableau Caractéristiques de base des paires mère-enfant Caractéristique Total N = Non Malariaa n = Paludisme n = Randomisation antirétrovirale Antirétrovirale maternelle Névirapine infantile Lutte renforcée randomisation nutritionnelle Pas de supplément Supplémentation reçue Mothersb Age, y – – – Parité ≥ Éducation Primaire seulement Plus que primaire Infantsb Sexe Femme Homme Poids à la naissance, kg & lt; ≥ Hémoglobine, g / dL & lt; ≥ Neutropénie, × cellules / μL & lt; ≥ Caractéristique Total N = Non Malariaa n = Malariaa n = Randomisation antirétrovirale Antirétroviraux maternels Nourrirapine infantile Contrôle renforcé Randomisation nutritionnelle Pas de supplément Supplément reçu Mothersb Age, y – – – Parité ≥ Education Primaire seulement Plus que l’école primaire Nourrissonsb Sexe Féminin Masculin Poids à la naissance, kg & lt; ≥ Hémoglobine, g / dL & lt; ≥ Neutropénie, × cellules / μL & lt; ≥ Les données sont présentées comme Non% a Paludisme défini comme clinique ou réaction en chaîne de la polymérase-positif malariab Âge maternel manquant pour les paires mère-enfant, parité et éducation maternelle manquantes pour la paire mère-nourrisson, poids de naissance manquant pour les nourrissons Les pourcentages peuvent ne pas correspondre au Nous avons comparé la prévalence du paludisme maternel par période de temps afin d’évaluer les éventuels effets confusionnels des différences de transmission du paludisme pendant la période calendaire. L’exposition au paludisme peut varier considérablement sur de petites distances géographiques La prévalence du paludisme maternel Au fil du temps, comparé aux données de prévalence du paludisme pour la communauté dans son ensemble, la prévalence du paludisme maternel a été calculée à l’aide de données cliniques sur le paludisme chez les mères ayant un compte de CD. Cellules / μL et donc ne recevant pas les CPTF maternelles de routine, moyennes et médianes ont été calculées, le cas échéant, pour comparer les caractéristiques des paires mère-nourrisson par exposition statut CPT et catégorie de paludisme résultat paludisme binomial utilisant l’équation d’estimation généralisée GEE avec une structure de corrélation autorégressive ont été utilisés pour estimer les rapports de risque RR du paludisme selon le statut du CPT lorsque le paludisme était traité comme variable dichotomique. Une régression linéaire avec GEE a été utilisée lorsque l’infection asymptomatique était traitée comme variable continue. Le test de Mann-Whitney a été utilisé pour évaluer les différences de médiane. Le test exact de Fisher a été utilisé pour évaluer les différences de prévalence du paludisme maternel par période de temps, et un test t non apparié a été utilisé pour évaluer les différences en présence de polymorphismes de résistance. BAN étude antirétrovirale Les paramètres ont été décidés sur la base des connaissances d’experts et de l’utilisation d’un diagramme de causalité pour identifier un ensemble d’ajustements minimaux suffisants La modification de la mesure de l’effet a été évaluée en comparant les estimations non ajustées et ajustées et intervalles de confiance en pourcentage utilisant un terme d’interaction entre le CPT et la variable d’intérêt Les covariables qui ont produit des estimations ajustées suffisamment différentes pour être pertinentes sur le plan clinique ou programmatique ont été considérées comme modificateurs de mesure de l’effet. une approche de changement d’estimation Si le changement d’estimation de l’odds ratio était & gt;% | lnORreduced / ORfull | & gt; , et la covariable n’était pas un modificateur de mesure de l’effet, la covariable a été traitée comme un facteur de confusion Toutes les analyses de données ont été effectuées en utilisant la version SAS de SAS Institute, Cary, Caroline du Nord

Analyse Moléculaire Des Parasitémies Asymptomatiques

L’analyse moléculaire a été réalisée sur tous les DBS pour déterminer les parasitémies asymptomatiques Nous avons déterminé la parasitémie de chaque infection en utilisant la PCR en temps réel pour détecter le gène à copie unique Plasmodium falciparum lactate déshydrogénase pfldh comme décrit précédemment Les données parasitaires par microscopie pour les événements cliniques n’ont pas été enregistrées La complexité de l’infection a été évaluée par amplification PCR nichée de la protéine de surface du mérozoïte msp comme décrit précédemment Les fragments amplifiés ont été dimensionnés par électrophorèse capillaire en utilisant le kit ADN haute sensibilité sur une station Agilent Agilent Technologies Des bandes représentant plus de% de la hauteur du plus grand pic de l’échantillon ont été comptées. La fréquence du polymorphisme de pharmacorésistance a été déterminée en utilisant une version modifiée d’une approche de séquençage en profondeur regroupée précédemment décrite. volumes égaux d’ADN extrait Il a été créé et amplifié en double pour les régions dhfr et dhps contenant des polymorphismes clés de résistance à la sulfadoxine-pyriméthamine. Les pools pour les participants exposés et non exposés au CPT ont été créés et amplifiés en double pour les régions dhfr et dhps. La région dhfr a été amplifiée en utilisant des amorces spécifiques de séquence comme précédemment rapporté La région dhps a été amplifiée en utilisant l’amorce nM -F TGAAATGATAAATAAGGTGCTAGTGT, l’amorce nM -R GTTGTGTATTTATATTTTGATCATTC, KAPA HiFi Fidelity Buffer KAPA Biosystems, Boston, Massachusetts, μM KAPA dNTP Mix, U de KAPA HiFi HotStart DNA Polymérase, et μL d’ADN échantillon avec les paramètres de cycle suivants: ° C pendant quelques minutes; cycles de ° C pour les secondes, ° C pour les secondes et ° C pour les secondes; Les produits PCR ont ensuite été cisaillés comme décrit précédemment , taille sélectionnée par E-gel Life Technologies, Grand Island, New York et bibliothèque préparée par Ion Plus Fragment Library Kit Life Technologies Les bibliothèques indexées ont été séquencées sur une puce en utilisant un Ion Torrent PGM Life Technologies Lecture et alignement de la fréquence allélique ont été effectués comme décrit précédemment Les sites polymorphes suivants ont été évalués: NI, CR, SN et IL dans dhfr et SA, SY , SF, AG, KE, AG, AS et AT en dhps

RÉSULTATS

CPT et paludisme

Les caractéristiques des participants à l’étude sont présentées dans le tableau En outre, la prévalence du paludisme clinique chez les mères avec un nombre de CD & gt; cellules / μL ne différaient pas significativement par période de temps% dans le groupe non exposé au CPT,% dans le groupe exposé au CPT; P = Le résultat principal était des épisodes de paludisme, définis comme une combinaison d’infections cliniques et / ou asymptomatiques Un total de% des nourrissons a connu au moins un épisode n = et / ou asymptomatique n = infection, les nourrissons ont eu des épisodes de paludisme clinique, et Douze nourrissons ont présenté un épisode d’infection asymptomatique et de paludisme clinique, les nourrissons connaissant à la fois une infection clinique et une infection asymptomatique dans un intervalle de temps de quelques semaines et de quelques semaines. Dans tous les cas, l’événement asymptomatique s’est produit & gt; Au total, les enfants non exposés au CPT% et les enfants exposés au CPT% ont présenté au moins un épisode de paludisme clinique ou d’infection asymptomatique. Globalement, le CPT infantile quotidien était associé au% IC, – En combinant tous les intervalles de temps et en évaluant le paludisme clinique séparément, l’utilisation quotidienne de CPT n’a pas été associée à une réduction de la fréquence relative du paludisme. associée à une diminution statistiquement significative du risque relatif de paludisme clinique RR, [% IC, -] Cependant, le CPT était associé à une diminution importante du risque relatif d’infection asymptomatique de à des semaines RR, [% IC, -] le poids à la naissance des nourrissons et la randomisation antirétrovirale avaient peu ou pas d’impact

Tableau Association entre le traitement préventif au cotrimoxazole et le paludisme clinique et l’infection asymptomatique, selon l’âge du nourrisson Type d’infection Nombre d’événements RR% IC Infection clinique ou asymptomatique CPT infantile par jour vs CPT non infantile – wk – – wk – – wk – Général: – wk – Paludisme clinique seulement CPT infantile quotidien vs CPT non infantile – wk – – wk – – wk – Globalement: – wk – Infection asymptomatique seulement CPT infantile journalière vs pas CPT infantile wk – wk – wk – Globalement: – wk – Type d’infection Non des événements RR% IC Infection clinique ou asymptomatique CPT infantile par jour vs CPT non infantile – wk – – wk – – wk – Globalement: – wk – Paludisme clinique seulement CPT infantile par jour vs CPT non infantile – wk – – wk – – wk – O verall: – wk – Infection asymptomatique seulement CPT infantile par jour vs CPT non infantile wk – wk – wk – En général: – wk – Abréviations: IC, intervalle de confiance; CPT, traitement préventif au cotrimoxazole; RR, rapport de risqueVue La réduction relative du risque de paludisme différait selon l’âge du nourrisson, le CPT ayant un effet plus fort sur le risque de paludisme pendant les premiers mois de la vie et diminuant ensuite. IC,% -% de réduction relative du risque de paludisme clinique entre et semaines de l’enfance, mais aucune réduction relative statistiquement significative par la suite. La CPT journalière était associée à une réduction relative de% -% du risque d’infection asymptomatique cependant, la réduction relative n’était pas statistiquement significative à l’âge de plusieurs semaines, probablement en raison du petit nombre d’infections asymptomatiques à des semaines n =

Impact de CPT sur les caractéristiques de l’infection asymptomatique

Toutes les infections détectées par des méthodes moléculaires dans cette étude étaient des infections à P. falciparum. Nous avons pu déterminer une parasitémie à partir de tous les échantillons disponibles. CPT non exposé: échantillons, CPT exposés: échantillons; moyenne géométrique: équivalents génomiques / μL En cas de parasitémie, les niveaux de parasitémie étaient similaires selon la différence moyenne de l’état du CPT, – [% CI, – to] La complexité de l’infection était déterminée pour% d’échantillons. le MOI, avec une MOI moyenne chez les nourrissons traités et chez les nourrissons non traités P = Au total, les séquences couvrant dhfr et dhps ont passé les filtres de qualité de séquençage et de cartographie, avec un nombre moyen de séquences par PCR de gamme, – Tous sites évalués pour les polymorphismes de médicaments connus énumérés dans la dernière phrase de la section “Méthodes” ont été couverts par & gt; lectures de séquençage Les allèles mutants ont été observés uniquement sur les locus: dhfr NI, CR et SN, ainsi que dhps AG Tous les autres sites étaient de type sauvage sauvage Allèle fréquence des allèles mutants est indiqué dans le tableau de note, sulfadoxine-pyriméthamine Fansidar a été utilisé comme premier traitement en ligne pour le paludisme non compliqué de à, en remplaçant la chloroquine L’artéméther-luméfantrine a été officiellement adopté en tant que traitement de première ligne en

Tableau Fréquence des mutations de résistance antifolaire chez les nourrissons non exposés ou exposés au cotrimoxazole Prévention Thérapie Résistance Mutation Répliquer Répliquer Moyenne SD P Valuea dhfr NI CPT non exposée CPT exposée dhfr CR CPT non exposée CPT exposée dhfr SN CPT non exposée CPT exposée Nombre de lectures dhfr dhps Résistance Mutation Répliquer Répliquer Moyenne SD P Valuea dhfr NI CPT non exposée CPT exposée dhfr CR CPT non exposée CPT exposée dhfr SN CPT non exposée CPT exposée No de lectures dhfr dhps Abréviations: CPT, traitement préventif au cotrimoxazole; dhfr, dihydrofolate réductase; dhps, dihydroptéroate synthétase; SD, valeur d’écart-type standard basée sur un test t non apparié

DISCUSSION

Pendant le pic de la saison du paludisme, la CPT quotidienne administrée aux nourrissons HEU était associée à une réduction globale du risque d’infection palustre entre et des semaines de vie. Ceci s’ajoute à nos conclusions précédentes que le CPT est associé à un risque réduit de paludisme clinique sévère toute l’année. Cependant, nous fournissons maintenant la première évaluation de l’impact du CPT sur l’incidence et les caractéristiques des infections asymptomatiques chez les nourrissons HEU. Le CPT est resté efficace pour prévenir une infection asymptomatique même dans le cas de sulfadoxine très élevée. Résistance à la pyrimethamine La réduction de l’incidence du paludisme s’est produite sans changements significatifs des niveaux de parasitémie, de la complexité des infections ou de la prévalence des mutations pharmacorésistantesProtection contre la parasitémie asymptomatique est importante pour plusieurs raisons Premièrement, les infections asymptomatiques deviennent souvent symptomatiques. que les infections asymptomatiques ne sont pas vraiment asymptomatiques On craint que même les infections asymptomatiques puissent avoir des effets cliniques indésirables mesurables, en particulier, des anomalies hématologiques chez les enfants et les femmes enceintes Enfin, des inquiétudes subsistent quant à l’impact de l’infection asymptomatique sur la transmission. Dans les études d’alimentation visant à démontrer la contribution des infections asymptomatiques à la transmission,% des moustiques se nourrissant de personnes asymptomatiques vs% des moustiques se nourrissant de personnes symptomatiques ont développé des oocystes dans leurs tripes Par conséquent, la réduction de l’infection asymptomatique est susceptible avantages cliniques et de santé publique individuelsNous avons précédemment évalué l’impact du CPT sur l’incidence du paludisme dans les BAN sans restreindre l’année ou la saison de l’événement clinique, et constaté un effet protecteur global du CPT sur le paludisme clinique . diminué avec l’âge infantile, simil De plus, on a constaté que le CPT protège contre la catégorie clinique sévère du paludisme ou les événements indésirables graves et autres graves conséquences de la morbidité et de la mortalité infantiles dans la population étudiée, sans effet décroissant chez les nourrissons âgés de Le statut de l’exposition était basé sur la période de temps, avec un examen aléatoire des dossiers pharmaceutiques des patients montrant une bonne observance des directives CPT Cependant, comme dans toutes les études, une mauvaise classification de l’exposition est probable. Cependant, nous avons trouvé une association similaire entre le CPT et le paludisme clinique que les précédentes analyses BAN qui expliquaient des durées de suivi potentiellement différentes selon le statut d’exposition au CPT. Les changements dans la politique nationale antipaludique ont augmenté l’utilisation de combinaisons thérapeutiques d’artémisinine plus efficaces. pour le traitement du paludisme non compliqué pendant la période d’étude Cependant, notre indicateur de la prévalence de la transmission du paludisme chez la mère n’a pas indiqué de changement significatif ou significatif de la prévalence du paludisme entre les périodes de temps. Enfin, le nombre limité de Les échantillons de sang peuvent biaiser notre échantillon si les nourrissons avec et sans spécimen disponible diffèrent par des variables non mesurées, comme l’utilisation de moustiquaires imprégnées d’insecticide. Cependant, les nourrissons avec et sans spécimen disponible ne diffèrent pas des covariables de référence mesurées Nos résultats ajoutent à la littérature détaillant les avantages liés au paludisme de l’utilisation quotidienne du CPT chez les nourrissons UHE Comme les directives de l’OMS recommandent maintenant l’administration du CPT à tous les nourrissons exposés au VIH, il serait contraire à l’éthique de conduire un essai contrôlé randomisé de CPT. Ainsi, des études observationnelles rétrospectives telles Cette étude est essentielle pour évaluer l’impact des recommandations de l’OMS sur le CPT. Les enfants atteints d’UHE peuvent recevoir un CPT dans le cadre d’une résistance élevée aux antifolates, la réduction des parasitémies asymptomatiques peut réduire la transmission du paludisme et être bénéfique pour le contrôle du paludisme

Remarques

Remerciements Les auteurs remercient l’équipe d’étude sur l’allaitement maternel, les antirétroviraux et la nutrition BAN (voir l’annexe) et toutes les femmes et les nourrissons qui ont participé à l’étudeDisclaimer Les conclusions et conclusions de ce rapport sont celles des auteurs et ne représentent pas nécessairement la position officielle de le Centre pour le Contrôle et la Prévention des Maladies CDCFinancement financier Ce travail a été soutenu par l’Institut National des Allergies et des Maladies Infectieuses NIAID aux NIH RAI-A L’étude BAN a été soutenue par des subventions du Projet d’Intérêt Spécial des Centres de Recherche Prévention du CDC SIP – U-CCU-, SIP-U-DP- et SIP-U-DP-; NIAID; le Centre de recherche sur le SIDA de l’Université de Caroline du Nord P-AI; le Programme international de formation et de recherche sur le sida du NIH Fogarty DHHS / NIH / FIC -D TW-, le programme de recherche clinique Fogarty International R TW, l’American Recovery and Reinvestment Act; Les antirétroviraux utilisés dans l’étude BAN ont été donnés par Abbott Laboratories, GlaxoSmithKline, Boehringer Ingelheim, Roche Pharmaceuticals et Bristol-Myers Squibb. Le programme d’appel à l’action PMTCT a été soutenu par la Fondation Elizabeth Glaser Pediatric AIDS, le Fonds des Nations Unies pour l’enfance, le Programme alimentaire mondial, le Ministère de la santé et de la population du Malawi, Johnson & amp; Johnson et l’Agence des États-Unis pour le développement international Conflits d’intérêts potentiels Tous les auteurs: Aucun conflit signaléTous les auteurs ont soumis le formulaire ICMJE pour la divulgation des conflits d’intérêts potentiels Conflits que les éditeurs considèrent pertinents pour le contenu du manuscrit ont été divulgués |

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