Galactomannane sérique vs une combinaison de galactomannane et de détection d’ADN d’Aspergillus à base de réaction en chaîne de la polymérase pour le traitement précoce de l’aspergillose invasive chez des patients hématologiques à haut risque: un essai co

Contexte Le bénéfice de la combinaison du dosage du galactomannane GM sérique et de la réaction en chaîne par polymérase La détection par PCR de l’ADN d’Aspergillus sérique pour le diagnostic précoce et le traitement de l’aspergillose invasive IA chez les patients hématologiques à haut risque reste peu claireMéthodes Nous avons effectué un essai ouvert, contrôlé, essai randomisé en groupe parallèle dans les centres espagnols Les patients adultes atteints de leucémie myéloïde aiguë et de syndrome myélodysplasique sous traitement d’induction ou receveurs allogéniques de cellules souches hématopoïétiques ont été randomisés: rapport aux bras: “GM-PCR group” les résultats des tests sériques GM et PCR en série Positivité dans les deux dosages: analyse tomodensitométrique thoracique et initiation d’un traitement antifongique Aucune prophylaxie antimolaire n’a été permise. Résultats Dans l’ensemble, les patients ont été randomisés dans le groupe GM-PCR et dans le groupe GM. le groupe GM L’incidence cumulative de “prov Le résultat principal de l’étude IA ou «probable» de l’IA était plus faible dans le groupe GM-PCR% vs%; odds ratio, [% intervalle de confiance, -] L’intervalle médian entre le début de la surveillance et le diagnostic d’IA était plus faible dans le groupe GM-PCR par rapport aux jours; P =, ainsi que l’utilisation de la thérapie antifongique empirique% vs%; P = Les patients du groupe GM-PCR avaient une survie sans IA avérée ou probable P = Conclusions Une stratégie de surveillance combinée basée sur l’ADN sérique GM et Aspergillus était associée à un diagnostic précoce et à une incidence plus faible d’IA chez les patients hématologiques à haut risqueClinical Inscription aux essais NCT

aspergillose invasive, PCR, galactomannane, surveillance, essai clinique Aspergillose invasive IA est la maladie fongique invasive la plus fréquente chez les patients atteints de tumeurs malignes hématologiques et receveurs de greffe allogénique de cellules souches hématopoïétiques allo-HSCT Bien que l’administration de prophylaxie antifongique l’initiation rapide d’une thérapie empirique sont des stratégies efficaces, de telles approches peuvent conduire à des interactions médicament-médicament, des effets secondaires, et une surutilisation d’antifongiques La prise en charge des patients hématologiques à haut risque a évolué significativement -] Un nombre croissant d’études ont évalué le rôle de la détection de l’ADN d’Aspergillus dans les échantillons cliniques par amplification en chaîne par polymérase , suggérant que cette méthode pourrait être plus précise pour le diagnostic d’IA que la culture conventionnelle ou le dosage du galactomannane GM. ,] Bien que la combinaison des tests sériques GM et PCR a montré une meilleure performance En termes de sensibilité et de valeurs prédictives négatives [,,], l’avantage potentiel d’une stratégie diagnostique intégrant les deux biomarqueurs reste à démontrer. Nous avons émis l’hypothèse que la détection en série de l’ADN d’Aspergillus en combinaison avec la quantification La présente étude visait à comparer la performance d’une stratégie de suivi basée sur un test de GM et de PCR par rapport à une stratégie de surveillance basée sur un test GM pour le diagnostic précoce et la thérapie de l’IA dans les patients à risque

Méthodes

Population étudiée et cadre

Cet essai ClinicalTrialsgov NCT a été réalisé entre février et septembre dans les centres de toute l’Espagne Patients ≥ ans atteints de leucémie aiguë myéloïde LAM ou de syndrome myélodysplasique à haut risque MDS subissant une rémission de la rémission pour un nouveau diagnostic ou une récidive ou réfractaire Les critères d’exclusion incluaient le diagnostic d’AI au cours des mois précédant ou suivant l’inscription, l’administration d’un traitement antifongique avec une activité anti-Aspergillus dans les jours précédant ou suivant l’enrôlement et des antécédents d’hypersensibilité aux azoles. Le fluconazole était la seule prophylaxie antifongique permise, et aucune prophylaxie antimold, c.-à-d. Triazoles à spectre étendu, échinocandines ou polyènes, n’a été initiée pendant la période d’étude. Les patients ne pouvaient être recrutés qu’une fois dans l’étude. consentement éclairé a été obtenu de chaque patient NT

Conception de l’étude et intervention

Les patients ont été randomisés au moment de l’initiation de la chimiothérapie ou le jour post-transplantation dans un ratio bras-bras: GM-PCR groupe expérimental ou GM groupe témoin Dans une tentative d’assurer des nombres à peu près égaux dans les deux bras, un statisticien indépendant a effectué la procédure Une fois que l’investigateur du site a obtenu le consentement du patient, une confirmation téléphonique du groupe attribué a été fournie. Le suivi a été commencé à partir du début du régime d’induction de la rémission chez les patients AML / MDS ou à partir du jour allo-HSCT. Les tests de PCR rtPCR quantitative en temps réel des espèces GM et Aspergillus ont été effectués deux fois par semaine les lundis et mercredis jusqu’à ce que la récupération des neutrophiles atteigne ≥ x cellules / mm chez les patients AML / MDS ou jusqu’à jours ou chez les receveurs GVHD de la maladie vs-host, respectivement Les résultats des tests GM et rtPCR ont été fournis aux médecins traitants des patients dans le groupe GM-PCR; Dans le groupe GM, seuls les résultats du test GM ont été fournis. Dans les deux groupes, ces résultats étaient disponibles dans les heures suivant l’échantillonnage. Lorsque le résultat d’au moins des tests a été positif pour les cliniciens. ou rtPCR dans le groupe GM-PCR et uniquement le premier dans le groupe GM, la commande d’un scanner thoracique haute résolution tomographie par ordinateur était obligatoire et un agent antifongique avec une activité contre les espèces Aspergillus devait être initié, même si le scanner HRCT révélait signes radiologiques évocateurs d’IA selon les critères EORTC / MSG de l’Organisation européenne pour la recherche et le traitement du cancer / Mycoses Figure Il est à noter que les résultats rtPCR générés par le groupe GM n’ont aucune influence sur la prise en charge clinique de ces patients. la décision de commander une étude d’imagerie Les épisodes de neutropénie fébrile ont été traités avec des antibiotiques à large spectre selon la pratique locale dans chaque centre. ont dû ordonner des examens de tomodensitométrie supplémentaires chaque fois qu’ils les jugeaient cliniquement nécessaires, même en l’absence de tout résultat de surveillance positif. Une thérapie antifongique empirique devait être prescrite après l’apparition de la neutropénie fébrile réfractaire, même si aucune preuve d’IA n’était présente. le retrait du patient de l’étude était obligatoire Néanmoins, la durée globale du traitement empirique a été incluse dans les analyses du résultat secondaire de la consommation antifongique. Le diagnostic d’AI «prouvée» ou «probable» était également un critère de retrait du patient. Cependant, les techniciens de laboratoire qui ont effectué les tests de surveillance n’ont pas été informés de l’intervention et tous les résultats de l’étude ont été examinés par un comité de sélection indépendant. Détails supplémentaires disponibles en tant que matériel supplémentaire

Figure View largeTéléchargement de diapositives Algorithmes diagnostiques et thérapeutiques appliqués dans les groupes d’étude Un résultat positif pour tout test destiné aux médecins traitants, à savoir le sérum galactomannane [GM] et / ou les tests de réaction en chaîne de la polymérase [PCR] en temps réel chez des patients le groupe GM-PCR et seulement le premier dans ceux attribués au groupe GM ont ordonné un scanner thoracique à haute résolution et un traitement antifongique pour l’aspergillose invasive IA jusqu’à ce que la récupération des neutrophiles atteigne ≥ x cellules / mm pour la leucémie aiguë myéloïde AML / syndrome myélodysplasique patients atteints de SMD, et jusqu’à plusieurs jours après transplantation de greffe allogénique de cellules souches hématopoïétiques Allo-HSCT avec ou sans maladie du greffon contre hôte, respectivement Abréviation: rtPCR, réaction en chaîne par polymérase en temps réelFigure View largeTélécharger une diapositive Algorithmes diagnostiques et thérapeutiques appliqués les groupes d’étude Un résultat positif à tout test destiné à être On a déterminé que des médecins cliniciens, à savoir le sérum galactomannane [GM] et / ou des réactions en chaîne par polymérase en temps réel [PCR] chez des patients du groupe GM-PCR et seulement le premier dans ceux attribués au groupe GM, ont ordonné une résolution thoracique haute résolution. tomographie HRCT et traitement antifongique pour l’aspergillose invasive IA jusqu’à ce que la récupération des neutrophiles atteigne ≥ x cellules / mm pour la leucémie aiguë myéloïde AML / syndrome myélodysplasique patients atteints de SMD, et jusqu’à quelques jours ou après transplantation pour greffe allogénique de cellules souches hématopoïétiques avec ou sans maladie du greffon contre l’hôte, respectivement Abréviation: rtPCR, réaction en chaîne de la polymérase en temps réel

Résultats de l’étude et suivi

Le résultat principal était l’incidence cumulative de l’AI prouvée ou probable selon les critères de l’EORTC / MSG. Les résultats secondaires incluaient la mortalité toutes causes confondues et la mortalité prouvée ou probable attribuable à l’AI; survie sans IA prouvée ou probable; incidence cumulative de toute catégorie d’EI de l’EORTC / MSG possible, probable ou avérée; La période de suivi a été prolongée de la date de la première surveillance jusqu’à des jours après la résolution de la neutropénie pour les patients AML / MDS, ou jusqu’à jours ou jours pour les bénéficiaires de l’allo-HSCT avec ou sans GVHD, respectivement

Essais de sérum GM et rtPCR

Le test GM sérique a été réalisé dans les laboratoires cliniques de chaque centre à l’aide du kit de dosage immunoenzymatique Platelia Aspergillus GM Bio-Rad, Madrid, Espagne, et considéré comme positif en présence de ≥ échantillons consécutifs avec des indices de densité optique OD entre et échantillon avec un indice OD ≥ La détection de l’ADN d’Aspergillus dans le sérum a été réalisée au moyen d’un rtPCR quantitatif marqué par des balises moléculaires détectant en multiplex toutes les espèces d’Aspergillus appartenant aux complexes / sections A fumigatus, A terreus et A flavus. précédemment décrit et conformément aux exigences de l’European Aspergillus PCR Initiative plus de détails disponibles en tant que matériel supplémentaire Pour augmenter la valeur prédictive positive, un résultat d’essai rtPCR a été considéré comme positif en présence de ≥ échantillons positifs consécutifs Dans le cas d’un premier résultat positif unique, aucun test de confirmation antérieur n’a été ordonné, mais l’échantillonnage subséquent a été répété conformément à l’horaire mentionné ci-dessus

Définitions d’étude

L’IA a été classée comme prouvée, probable ou possible selon les critères EORTC / MSG Les définitions des thérapies précoces, ciblées et empiriques sont présentées dans le tableau Les autres définitions utilisées dans l’étude étaient basées sur des critères acceptés et sont disponibles dans le matériel supplémentaire

Tableau Définitions utilisées dans l’étude pour les différentes modalités de traitement Indication GM-PCR Group Groupe GM Thérapie guidée par diagnostic précoce Positive GM test avec un scanner HRCT thoracique normal ou tout nouvel infiltrat ne remplissant pas les critères EORTC / MSGPtitive rtPCR avec un test GM simultanément négatif , quel que soit les résultats du scanner HRCT thoracique Test GM positif avec un scanner HRCT thoracique normal ou tout nouvel infiltrat ne remplissant pas les critères EORTC / MSG Traitement ciblé Diagnostic de culture ou de tissu tissulaire IA “prouvée” à partir d’un site stérile, avec ou sans preuve clinique [radiologique] Diagnostic de résultats radiologiques IA “probables” ou “possibles” satisfaisant aux critères EORTC / MSG avec ou sans preuve mycologique, respectivement Traitement empirique Neutropénie fébrile réfractaire en l’absence de preuve radiologique mycologique, histologique ou clinique de l’AI Indication Groupe GM-PCR Groupe GM Diagnostic précoce Rapy Essai GM positif avec un scanner HRCT thoracique normal ou tout nouvel infiltrat ne remplissant pas les critères EORTC / MSGRTPCR positif avec un test GM négatif simultané, indépendamment des résultats du scanner HRCT thoracique Positif GM avec un scanner HRCT thoracique normal ou tout autre test nouvel infiltrat ne remplissant pas les critères EORTC / MSG Thérapie ciblée Diagnostic d’une culture ou d’un échantillon tissulaire IA “confirmé” provenant d’un site stérile, avec ou sans évidence clinique [radiologique] Diagnostic des résultats radiologiques “probables” ou “possibles” de l’EORTC / Critères MSG avec ou sans preuves mycologiques, respectivement Traitement empirique Neutropénie fébrile réfractaire en l’absence de preuves radiologiques mycologiques, histologiques ou cliniques de IA Abréviations: EORTC / MSG, Organisation européenne pour la recherche et le traitement du cancer / Groupe d’étude sur les mycoses; GM, galactomannane; HRCT, tomodensitométrie haute résolution; IA, aspergillose invasive; PCR, amplification en chaîne par polymérase; rtPCR, réaction en chaîne par polymérase en temps réelView Large

Analyses statistiques

Des détails sur le calcul de la taille de l’échantillon sont fournis comme matériel supplémentaire [,,] Les résultats de l’étude ont été principalement analysés selon le principe PP per protocole. De plus, des analyses ITT en intention de traiter ont également été effectuées pour examiner la robustesse des résultats. exprimées en fréquences absolues et relatives Les données quantitatives ont été représentées par la moyenne ± écart-type ou la médiane avec plage ou gamme interquartile IQR Les variables catégorielles ont été comparées en utilisant le test χ ou le test exact de Fisher, tandis que le test t de Student ou Mann-Whitney variables continues Les résultats ont été exprimés en odds ratios avec des intervalles de confiance en pourcentage. CI Les courbes de survie ont été générées selon la méthode de Kaplan-Meier et comparées entre les groupes par le test log-rank Tous les tests ont été terminés et P values ​​& lt; ont été jugés significatifs L’analyse statistique a été réalisée à l’aide du logiciel SPSS, version SPSS Inc, Chicago, Illinois

RÉSULTATS

Disposition des patients et caractéristiques de base

Dans l’ensemble, les patients ont été sélectionnés pour leur éligibilité, dont% ont été inclus et ont subi une randomisation. Population ITT Quatre patients n’ont pas reçu l’intervention allouée et les patients ont été exclus en raison de violations majeures du protocole, entraînant des patients dans le GM-PCR et GM groupes, respectivement diagramme de flux de patient de population PP disponible dans Figure supplémentaire Les deux bras étaient globalement bien équilibrés, bien que la durée de neutropénie dans le sous-ensemble de patients AML était plus longue dans le groupe GM-PCR P =; Table

Tableau Baseline et caractéristiques cliniques et périodes de suivi pour les deux groupes d’étude Per-Protocol Caractéristique de la population GM-PCR Groupe n = GM Groupe n = P Valeur Âge, y, moyenne ± écart-type ± sexe masculin Sous-jacente état hématologique LMA état de la maladie au recrutementa Nouveau diagnostic Rémission complète Maladie récidivante ou réfractaire MDS Allo-HSCT Conditionnement réduit Intensité réduite Myéloablative Type de greffe HLA-identique HLA-appariée non liée HLA-mésappariée Greffe Sang périphérique Sang de moelle Sang de cordon Prophylaxie GVHD Globuline antithymocyte Cyclosporine A plus méthotrexate Tacrolimus plus méthotrexate Tacrolimus plus sirolimus Autres prophylaxie antifongique Fluconazole Aucune Prophylaxie à la quinolone Prophylaxie à l’acyclovir GVHD Grades -II Grades III-IV Chroniques Durée de la neutropénie globale, d, médiane IQR – – Durée de la neutropénie Patients LMA, d, médiane IQR – – Neutropénie fébrile Durée de la neutropénie fébrile, d, médiane IQR – – Piperacilline-tazobactam Suivi, d, médiane IQR – – Groupe caractéristique GM-PCR n = GM Groupe n = P Valeur Âge, y, moyenne ± SD ± ± Sexe masculin Sous-jacente état hématologique AML État de maladie au recrutementa Nouveau diagnostic Rémission complète Maladie récidivante ou réfractaire MDS Allo-HSCT Régime de conditionnementb Reduced-intensity Myéloablative Type de greffe HLA-similar frère HLA-apparié non apparenté HLA-mésapparié Greffe de sang Sang périphérique Moelle osseuse Sang de cordon Prophylaxie GVHD Globuline antithymocyte Cyclosporine A plus méthotrexate Tacrolimus plus méthotrexate Tacrolimus plus sirolimus Autres Prophylaxie antifongique Fluconazole Aucune Prophylaxie par quinolone Prophylaxie par acyclovir GVHD Grades -II Grades III-IV Chroniques Durée de la neutropénie en général, d, médiane IQR – Durée des neutropénies Patients atteints de LMA, d, médiane IQR – – Neutropénie fébrile Durée de la neutropénie fébrile, d, médiane IQR – Utilisation de pipéracilline-tazobactam Suivi, d, médiane IQR – – Les données sont présentées en% sauf indication contraireAbbreviations : Allo-HSCT, greffe allogénique de cellules souches hématopoïétiques; AML, leucémie myéloïde aiguë; GM, galactomannane; GVHD, maladie du greffon contre l’hôte; HLA, antigène leucocytaire humain; IQR, intervalle interquartile; MDS, syndrome myélodysplasique; PCR, amplification en chaîne par polymérase; SD, écart typea Données non disponibles pour les patientsb Données non disponibles pour les patientsc Données non disponibles pour les patientsd Données non disponibles pour les patientsView Large

Taux de positivité pour les tests GM et rtPCR

Au cours de cette période,% des patients du groupe GM-PCR présentaient un résultat ≥ rtPCR positif comparé à% dans le groupe GM. P = Parmi les patients ayant eu un résultat positif au moins une fois dans les dosages du groupe GM-PCR et du groupe GM, la positivité du rtPCR a précédé celle du dosage GM dans les cas% par un intervalle médian de jours IQR, – jours Inversement, le test GM a été le premier à devenir positif dans les cas% par un intervalle médian de jours IQR, – jours Les patients du groupe GM-PCR étaient plus susceptibles d’avoir un examen thoracique HRCT, dans la plupart des cas ordonné en raison d’un test de surveillance positif Tableau Une description détaillée des raisons de la commande ces tests d’imagerie et leur contribution au diagnostic sont disponibles en tant que figure supplémentaire

Stratégies diagnostiques et taux de positivité des tests de réaction en chaîne du galactomannane et de la polymérase dans la stratégie diagnostique de la population selon le protocole Groupe GM-PCR n = GM Groupe n = P Valeur Nombre de points de surveillance GM et rtPCR par patient, intervalle médian – – En AML / Patients atteints de SMD – – Chez les patients allo-HSCT – – Positivité du test rtPCR Temps au premier test PCR positif, d, médiane IQR – – Positivité seulement dans le test rtPCR assaya / / GM positivité Temps au premier test GM positif, d, médiane IQR – – Positivité uniquement dans l’essai GM / Positivité dans les deux essais Premier RCP positif positif avant le premier GM / Intervalle positif, d, médiane IQR – … c Premier GM positif précédant le premier RCP positif / / intervalle, d, médiane IQR … c – HRCT thoracique scan scan Ordonné en raison d’un test de surveillance positif GM et / ou rtPCR / / Autres raisons de commander / / Stratégie diagnostique Groupe GM-PCR n = Groupe GM n = P Valeur Nombre de points de surveillance GM et rtPCR par patient, gamme médiane – – Chez les patients AML / MDS – – Chez les bénéficiaires allo-HSCT – – rtPCR Temps d’obtention du premier test PCR positif, d, médiane IQR – – Positivité seulement dans rtPCR assaya / / GM positivité positivité Temps jusqu’au premier test GM positif, d, médiane IQR – – Positivité uniquement dans GM assayb / / Positivité dans les deux tests rtPCR positif précédant le premier GM positif / Intervalle, d, médiane IQR – … c Premier GM positif précédant le premier rtPCR positif / / Intervalle, d, médiane IQR … c – Examen thoracique HRCT Ordonné en raison d’un test de surveillance positif GM et / ou rtPCR / / Autres raisons de commander / / Les données sont présentées sous la forme No% sauf si otherwi se specifiedAbbreviations: allo-HSCT, greffe allogénique de cellules souches hématopoïétiques; AML, leucémie myéloïde aiguë; GM, galactomannane; HRCT, tomodensitométrie haute résolution; IQR, intervalle interquartile; MDS, syndrome myélodysplasique; PCR, amplification en chaîne par polymérase; rtPCR, réaction en chaîne de la polymérase en temps réel a Les dosages GM ont été persistants négatifs tout au long de la période de surveillanceb Les tests rtPCR ont été persistants négatifs pendant toute la période de surveillance. IQR non calculableView Large

Présence d’un résultat primaire prouvé ou probable

L’incidence cumulative du résultat de l’étude primaire était significativement plus faible dans le groupe GM-PCR% [/] vs% [/]; OU, [% CI, -]; P = La réduction du risque absolu était% IC%, -, avec un nombre nécessaire pour traiter NNT de% CI, – Cette différence a également été confirmée dans la population ITT% [/] vs% [/]; OU, [% CI, -]; P =; NNT = En outre, l’intervalle médian au diagnostic était plus court dans le groupe GM-PCR [IQR, -] jours vs jours [IQR, -]; P = Table

Tableau Incidence cumulative de l’aspergillose invasive en fin de suivi selon le groupe d’étude de la population issue du protocole GM-PCR Groupe n = GM Groupe n = P Valeur Résultat primaire avéré ou probable de l’IA Temps de diagnostic, d, médiane IQR – – Toute catégorie de diagnostic EORTC / MSG du résultat de l’étude secondaire IA Possible AI Probable IA Proven IA Résultat GM-PCR Groupe n = GM Groupe n = P Valeur Résultat primaire IA prouvé ou probable Temps de diagnostic, d, médiane IQR – – Toute EORTC / MSG Catégorie de diagnostic du résultat de l’étude secondaire IA IA IA Probable IA IA Proven Les données sont présentées en% sauf indication contraire. Abréviations: EORTC / MSG, Organisation européenne pour la recherche et le traitement du cancer / Groupe d’étude sur les mycoses; GM, galactomannane; IA, aspergillose invasive; IQR, intervalle interquartile; PCR, amplification en chaîne par polyméraseVoir le résultat du test rtPCR positif de LargeA précédé ou coïncidé avec celui du test GM en% / de patients avec IA avérée ou probable, alors que la détection du GM sérique précédait rtPCR en% / Tableau les patients éventuellement diagnostiqués avec IA probables dans les détails du groupe GM sont fournis dans le tableau supplémentaire

Tableau rtPCR et dosage du galactomannane chez les patients diagnostiqués avec une aspergillose invasive prouvée ou probable dans le groupe de diagnostic de la population selon le protocole Groupe GM-PCR, n = Groupe GM, n = Positif rtPCR positif Positif GM positif simultané rtPCR et GM positif positif rtPCR Positif GM, rtPCR toujours négatif Groupe de diagnostic GM-PCR Groupe, Non n = GM Groupe, Non n = Positif rtPCR précédant GM positif Simultanément positif rtPCR et GM Positif GM positif positif rtPCR GM positif, rtPCR toujours négatif Abréviations: GM, galactomannane ; PCR, amplification en chaîne par polymérase; rtPCR, réaction en chaîne par polymérase en temps réelView Large

Résultats de l’étude secondaire

La survie sans IA prouvée ou probable était significativement plus longue dans le test de log-rank du groupe GM-PCR P =; Figure En revanche, nous n’avons trouvé aucune différence dans l’incidence cumulative de l’IA de toute catégorie de diagnostic EORTC / MSG% [/] vs% [/]; OU, [% CI, -]; P =; Table

Figure Vue largeDownload slideCourbe de survie sans aspergillose invasive ou probable invasive Courbes de Kaplan-Meier dans les deux groupes d’étude test de log-rank de population par protocole P = Abréviations: GM, galactomannane; IA, aspergillose invasive; PCR, réaction en chaîne de la polyméraseFigure View largeTélécharger Diapositive Survie sans aspergillose invasive ou probable invasive Courbes de Kaplan-Meier dans les deux groupes d’étude test de log-rank de population par protocole P = Abréviations: GM, galactomannane; IA, aspergillose invasive; PCR, amplification en chaîne par polyméraseForty-sept patients ont reçu un traitement antifongique empirique après un intervalle médian de jours IQR, – jours Les patients du groupe GM-PCR étaient moins susceptibles de recevoir soit P = empirique ou thérapie ciblée P = par rapport au groupe GM Early la thérapie était plus fréquente dans le groupe GM-PCR P & lt; , avec un test rtPCR positif déclenchant l’initiation d’une telle approche dans la plupart des cas / [%] Il n’y avait pas de différences dans la durée totale du traitement antifongique.

Tableau Utilisation d’une thérapie antifongique autre que la prophylaxie par le fluconazole et mortalité attribuable à l’aspergillose globale et invasive dans la population selon le protocole Groupe GM-PCR n = GM Groupe n = P Valeur Utilisation générale du traitement antifongique Traitement empirique Thérapie précoce axée sur le diagnostic a Traitement ciblé b Autres indicationsc Durée du traitement antifongique, d, moyenne ± écart-type ± ± traitement empirique ± ± traitement précoce ± ± traitement ciblé ± ± mortalité toutes causes confondues à la fin de la mortalité de jour après la mortalité -mortalité avérée ou probable Mortalité attribuable à l’EI Mortalité attribuable à l’EI … Mortalité probable attribuable à l’EI … Résultat GM-PCR Groupe n = GM Groupe n = P Valeur Utilisation générale du traitement antifongique Thérapie empirique Traitement précoce par «diagnostic» a Thérapie ciblée b Autres indicationsc Durée du traitement antifongique, d, moyenne ± ET ± ± Traitement empirique ± ± Thérapie précoce ± ± Thérapie ciblée ± ± Mortalité toutes causes confondues à la fin de la mortalité journalière-mortalité à la journee IA avérée ou probable Mortalité attribuable d Mortalité attribuable à l’IA … Mortalité probable attribuable à l’IA … Les données sont présentées en Non%, sauf indication contraire. Abréviations: EORTC / MSG, Groupe d’étude de l’Organisation européenne pour la recherche et le traitement du cancer / Mycoses; GM, galactomannane; HRCT, tomodensitométrie haute résolution; IA, aspergillose invasive; PCR, amplification en chaîne par polymérase; rtPCR, réaction en chaîne par polymérase en temps réel; SD, écart-typea Inclut les patients avec un test rtPCR positif, des résultats anormaux sur le scanner HRCT bien qu’ils ne remplissent pas les critères EORTC / MSG et un test GM négatif; patients avec un test rtPCR positif, un scanner HRCT normal et un test GM négatif; Patient avec un test GM positif et un scanner HRCT normalb Comprend des patients avec AI probable et un patient avec IA possible, à savoir, présence de résultats radiologiques suggérant une IA selon les critères EORTC / MSG, mais négatif rtPCR et GM assaysc Comprend les patients qui ont reçu un traitement dans lequel la prophylaxie par le fluconazole a été remplacée par un agent antimold après son inclusion. Un patient supplémentaire est décédé plusieurs jours après avoir été diagnostiqué avec une IA possible sur la base d’un test rtPCR positif associé à un examen scanographique HRCT hautement suggestif. cause mortalité ne différait pas significativement entre les groupes% [/] dans le groupe GM-PCR vs% [/] dans le groupe GM; OU, [% CI, -]; P = Aucune différence n’a été trouvée pour les taux de mortalité attribuables à l’IV prouvés ou probables Tableau Ces résultats sont demeurés inchangés lorsque l’analyse était restreinte à la population d’ITT ou stratifiée selon les données de l’affection sous-jacente non montrées

DISCUSSION

Nous supposons que le taux élevé de faux positifs avec le test GM [,,] et le manque de fiabilité de notre technique PCR pour détecter les espèces appartenant à des complexes ou des sections autres que A fumigatus, A terreus, Un flavus pourrait expliquer cet écart, bien que la possibilité de résultats faussement négatifs dans ce dernier test devrait également être reconnue. L’avantage potentiel en termes de sensibilité de l’utilisation d’autres échantillons, par exemple, lavage broncho-alvéolaire pour la surveillance rtPCR reste à explorer. La stratégie basée sur le diagnostic a conduit à une réduction de l’utilisation de la thérapie antifongique empirique et ciblée par rapport à l’approche conventionnelle. D’autre part, le traitement précoce basé sur le diagnostic était plus fréquent dans le groupe GM-PCR, principalement en raison de la précocité du diagnostic. par le test rtPCR Une telle découverte pourrait être interprétée comme suggérant que la détection précoce de l’ADN d’Aspergillus et de la thérapie a finalement empêché le développement formes angioinvasives établies En conséquence, seuls% des patients du groupe GM-PCR avec un rtPCR positif ont finalement reçu un diagnostic d’IA probables ou prouvés comparé à% de ceux du groupe témoin avec un test GM positif Globalement, ces résultats pourraient indiquer que la surveillance à la fois des GM sériques et de l’ADNemia Aspergillus pourrait fournir une meilleure orientation pour le traitement antifongique en identifiant les stades subcliniques de l’infection. Des études antérieures ont montré que la mise en œuvre de la PCR pourrait réduire l’utilisation de la thérapie antifongique empirique Morrissey et al a récemment démontré qu’une stratégie de diagnostic basée sur un biomarqueur sérum PCR et des tests GM chez les patients hématologiques à haut risque conduit à une réduction de l’utilisation de la thérapie empirique par rapport à l’approche standard basée sur la culture et / ou l’histologie. au moyen d’une comparaison directe de l’utilité des deux biomarqueurs dans le processus de prise de décision clinique. les résultats du test rtPCR ont été disponibles pour les cliniciens du groupe GM,% [/] des patients ayant reçu un traitement empirique aurait pu éviter les traitements inutiles ou en faire avancer l’initiation. Seuls les décès observés dans cet essai étaient attribuables à l’IA, résultant Dans un taux global de létalité% semblable à celui des études récentes [,,,,] Bien qu’un diagnostic plus précoce et l’initiation du traitement aient pu aboutir à un meilleur résultat – suggéré par la tendance non significative observée vers une diminution mortalité dans le groupe GM-PCR – il convient de souligner que la taille de l’échantillon de notre essai ne permettait pas de détecter les différences dans les résultats secondaires. Cette étude présente plusieurs limites. Plus particulièrement, les différences intergroupes dans les taux de positivité PCR pourraient suggérer que les deux bras En ce qui concerne le sous-groupe de patients atteints de LMA, la neutropénie était plus prolongée dans les groupes Cependant, un tel déséquilibre aurait dû biaiser les résultats par rapport au groupe d’intervention Inversement, le nombre de patients avec un test GM positif était légèrement plus faible dans le groupe GM-PCR, bien que cette constatation puisse s’expliquer par l’effet de l’administration antérieure d’un traitement antifongique une fois l’ADN d’Aspergillus détectée, ce qui aurait pu empêcher la libération d’antigène fongique dans le sang au cours du processus d’angioinvasion. La pathogenèse de l’IA chez les deux types d’hôtes n’est pas entièrement comparable. Notre essai était insuffisamment alimenté pour détecter les différences potentielles dans les analyses de mortalité ou de sous-groupes. Enfin, la conception non aveugle augmente le potentiel de biais, la direction de ce qui n’est pas simple En effet, certains cliniciens auraient pu être enclins à y sur la haute sensibilité de la PCR et, par conséquent, d’effectuer une surveillance plus étroite chez les patients avec un résultat positif, tandis que d’autres pourraient se sentir plus à l’aise avec la stratégie conventionnelle basée sur GM et ont sous-estimé dans une certaine mesure En conclusion, il s’agit du premier essai comparant directement la détection en série de l’ADN sérique GM et Aspergillus avec l’approche conventionnelle basée uniquement sur le test GM chez les patients hématologiques à haut risque. Par le diagnostic précoce et l’instauration d’un traitement antifongique, la stratégie testée a été capable de réduire significativement l’incidence des IA prouvées ou probables Nos résultats suggèrent que la PCR devrait être utilisée pour compléter, plutôt que remplacer, le dosage sérique GM comme base d’une stratégie axée sur le diagnostic pour prévenir l’IA. nécessaire d’évaluer si cette intervention offrirait des avantages supplémentaires par rapport à l’utilisation croissante de la prophylaxie antifongique axe

Remarques

rs du groupe d’étude PCRAGA Marta Polo Zarzuela, Francisco J Candel González, Paloma Merino Amador, Hôpital Joaquín Díaz Mediavilla Université San Carlos, Madrid; Camps Isabel Ruiz, Pere Barba, Nerea Castillo, María Teresa Martín, Hôpital Jordi Andreu Soriano Universitari Vall d’Hebron, Barcelone; Inmaculada Heras Fernando, Cristina Castilla-Llorente, Rosa Cesteros, Hôpital María Remedios Rodríguez Mondéjar Universitario Morales Meseguer, Murcie; Lourdes Vázquez, Teresa Villaescusa, Dolores Caballero, José Elías García, Inmaculada García García, Sara de la Mano González, Hôpital Jose María Fernandez García-Hierro de Salamanque; Carlos Solano, Mar Tormo, David Navarro, Hôpital Miguel Angel Molla Clínico Universitario, Valence; Carlos Vallejo, Ana J González, Soledad González, Ana Pilar González, Hôpital Pilar Palomo Universitario Central de Asturias, Oviedo; Rocío Parody Hôpital Porras Universitario Virgen del Rocío, Séville; Montserrat Batlle Institut Català d’Oncologia, Hôpital des Allemands Trias i Pujol, Badalona; David Gallardo, Institut Ramón Guardia Sánchez Català d’Oncologia, Hôpital Josep Trueta, Gérone; María Rosario Varela Complexe Hospitalario Universitario A Coruña; Hôpital María Teresa Olave Rubio Clínico Universitario, Saragosse; Hôpital Javier López Jiménez Université Universitaire Ramón y Cajal, Madrid; Montserrat Rovira Tarrats, María Suárez-Lledó Grande, Clinique hospitalière Francesc Fernández-Avilés-IDIBAPS, Barcelone; José Maria Aguado, Mario Fernández-Ruiz, Hôpital Jose Tiago Silva Universitario de Octubre, Madrid; Manuel Cuenca-Estrella, María José Buitrago, Teresa Merino Amador, Leticia Bernal-Martínez Centre national espagnol de microbiologie, Instituto de Salud Carlos III, MajadahondaDisclaimer Le bailleur de fonds n’avait aucune implication ou contrôle sur la collecte, l’analyse et l’interprétation des données; la rédaction du rapport; ou la décision de soumettre le document à la publicationSupport financier Ce travail a été soutenu par une subvention sans restriction de Pfizer M FR détient un contrat de recherche-formation “Rio Hortega” CM / de l’Instituto de Salud Carlos III Ministère espagnol de l’Économie et de la Compétitivité JMA a reçu un soutien financier d’Astellas Pharma, de Gilead Sciences, de Merck Sharp & amp; Dohme MSD, Pfizer, Instituto de Salud Carlos III Ministère espagnol de l’économie et de la compétitivité, et la Fondation Mutua Madrileña; a été conseiller / consultant pour Astellas Pharma, Gilead Sciences, MSD et Pfizer; et a reçu des honoraires pour des entretiens au nom de Gilead Sciences, MSD, Pfizer et Astellas Pharma LV a reçu une subvention de Astellas Pharma, Gilead Sciences, MSD, Pfizer, Instituto de Salud Carlos III Ministère de l’Économie et de la Compétitivité, et le Mutua Fondation Madrileña; a été conseiller / consultant pour Astellas Pharma, Gilead Sciences, MSD et Pfizer; et a reçu des honoraires pour des entretiens au nom de Gilead Sciences, MSD, Pfizer et Astellas Pharma M FR a reçu des honoraires pour des discussions au nom de Pfizer I RC a reçu des honoraires pour des entretiens au nom de Pfizer, MSD, Gilead, Astellas et Novartis PB a reçu des honoraires pour des discussions au nom de Gilead Sciences, Pfizer, et Astellas Pharma MB a reçu une subvention de Pfizer CS a reçu une subvention de Astellas Pharma, Gilead Sciences, Pfizer et Instituto de Salud Carlos III Ministère espagnol de l’Économie et de la Compétitivité ; a été conseiller / consultant pour Astellas Pharma, Gilead Sciences, MSD et Pfizer; et a reçu des honoraires pour des entretiens au nom de Gilead Sciences, MSD, Pfizer et Astellas Pharma DG a reçu un soutien financier de l’Instituto de Salud Carlos III Ministère espagnol de l’Économie et de la Compétitivité et de la Fondation Mutua Madrileña Sciences CV a reçu un soutien financier de Pfizer; a été conseiller / consultant pour Astellas Pharma, Gilead Sciences, MSD et Pfizer; et a reçu des honoraires pour des conférences au nom de Gilead Sciences, MSD et Pfizer M CE a reçu un soutien financier d’Astellas Pharma, de bioMérieux, de Gilead Sciences, de MSD, de Pfizer, de Schering-Plough, de Soria Melguizo SA, de Ferrer International, le programme ALBAN, l’Agence espagnole pour la coopération internationale, le ministère espagnol de la Culture et de l’Education, le Fonds espagnol de recherche en santé, le ministère espagnol de l’Économie et de la Compétitivité, la Fondation Ramon Areces et la Fondation Mutua Madrileña; a été conseiller / consultant auprès de l’Organisation panaméricaine de la santé, d’Astellas Pharma, de Gilead Sciences, de MSD, de Pfizer et de Schering-Plough; et a été payé pour des discussions au nom de Gilead Sciences, MSD, Pfizer, Astellas Pharma et Schering-Plough. Tous les autres auteurs ne signalent aucun conflit potentiel. Tous les auteurs ont soumis le formulaire ICMJE pour la divulgation des conflits potentiels d’intérêts. le contenu du manuscrit a été divulgué