Fibrose kystique chez la souris

«Drug» pourrait aider la fibrose kystique », titre BBC News. L’article dit que “les antidépresseurs largement utilisés pourraient prévenir les infections qui raccourcissent la vie de nombreux patients atteints de fibrose kystique”.

Le rapport est basé sur les résultats d’une étude chez la souris qui a apporté un éclairage supplémentaire sur les processus biologiques impliqués dans les changements dans les poumons causés par la mutation de la fibrose kystique. Les infections pulmonaires sont une cause majeure de décès chez les personnes atteintes de fibrose kystique. Seule une recherche plus approfondie permettra de révéler si ces résultats ont une pertinence directe pour les humains. L’antidépresseur amitriptyline n’a pas été testé chez l’homme ici, pour l’instant, ce n’est pas une option de traitement pour les personnes atteintes de fibrose kystique.

D’où vient l’histoire?

Le Dr Volker Teichgräber et ses collègues de l’Université de Californie du Sud, de l’Université de Duisburg-Essen, de l’Institut de microbiologie médicale et d’hygiène en Allemagne, de l’Université de Greifswald et d’autres instituts universitaires et médicaux de toute l’Allemagne. L’étude a été financée par des subventions de la Deutsche Forschungsgemeinschaft, l’organisme central allemand de financement public de la recherche universitaire. Il a été publié dans Nature Medicine, revue médicale à comité de lecture.

Quel genre d’étude scientifique était-ce?

Il s’agissait d’une étude en laboratoire, menée principalement chez la souris, bien qu’il y ait eu un aspect de l’analyse des cellules humaines. Les chercheurs essayaient de mieux comprendre les processus biologiques qui se produisent dans les poumons lorsqu’un organisme est atteint de fibrose kystique. La fibrose kystique est la maladie héréditaire la plus courante héréditaire qui touche les personnes caucasiennes au Royaume-Uni. Dans une expérience menée dans plusieurs parties différentes, les chercheurs ont utilisé des souches de souris avec une mutation qui leur a donné la fibrose kystique. Ils étaient particulièrement intéressés par le rôle d’un lipide particulier appelé céramide.

Dans la première partie de l’expérience, les chercheurs ont comparé les niveaux de céramide dans les poumons des souris mutantes avec les niveaux chez les souris en bonne santé. Ils ont fait d’autres expériences pour identifier exactement dans quelles cellules le céramide s’accumulait. Les chercheurs ont également examiné si la concentration en céramide avait un effet sur les niveaux de pH (c’est-à-dire d’acidité) dans les cellules respiratoires. Les chercheurs ont testé la théorie selon laquelle, au pH cellulaire supérieur associé à la mutation de la fibrose kystique, l’enzyme qui dégrade normalement le céramide ne fonctionne pas et produit parfois plus de céramide.

Pour voir si leurs résultats étaient pertinents pour l’homme, les chercheurs ont comparé la teneur en céramide dans certaines cellules prélevées sur le nez de 18 personnes atteintes de fibrose kystique avec des cellules nasales prélevées chez 17 témoins sains. Ils ont également comparé la teneur en céramide dans des échantillons pulmonaires de trois personnes atteintes de fibrose kystique ayant subi une transplantation pulmonaire (c’est-à-dire qu’elles ont comparé le céramide de leurs poumons malades avec du céramide dans leurs poumons transplants sains).

Pour explorer s’ils pouvaient interrompre cette réaction en chaîne causant la maladie, ils ont injecté des souris mutantes avec de l’amitriptyline (un antidépresseur tricyclique). Ils ont ensuite examiné si le traitement des souris avait un effet sur la quantité de bactéries dans leurs poumons.

Quels ont été les résultats de l’étude?

L’étude était complexe, avec de nombreuses parties différentes. Ce sont les résultats les plus pertinents:

Il y avait une concentration plus élevée de céramide dans les poumons des souris mutantes que celles de souris en bonne santé. Cette augmentation de la concentration était liée à l’âge. L’accumulation de céramide a entraîné une inflammation et d’autres changements dans les tissus pulmonaires (tels que plus de cellules mortes et de dépôts d’ADN) qui pourraient augmenter la susceptibilité à l’infection.

Le pH des cellules respiratoires chez les souris mutantes a été augmenté. À ce pH, l’enzyme qui devrait dégrader la céramide ne fonctionnait pas et à la place, elle fabriquait plus de céramide. Lorsque les chercheurs ont empêché l’activité de l’enzyme chez des souris normales, ils ont également observé une augmentation de la concentration de céramide. Cela a prouvé que le fonctionnement de l’enzyme est essentiel pour réduire la concentration en céramides.

Les injections de la drogue amitriptyline ont conduit à une diminution de céramide dans les cellules respiratoires. Les chercheurs ont découvert que les souris mutantes traitées à l’amitriptyline avaient moins de bactéries (Pseudomonas aeruginosa, qui provoque souvent une infection pulmonaire chez les personnes fibro-kystiques) dans leurs poumons et avaient réduit la mortalité par infection pulmonaire après sept jours.

Chez les humains, il y avait significativement plus de céramide dans les cellules des échantillons nasaux chez les personnes atteintes de fibrose kystique par rapport aux témoins sains. Les chercheurs ne rapportent pas les résultats de toute comparaison de matériel pulmonaire humain.

Quelles interprétations les chercheurs ont-ils tirées de ces résultats?

Les chercheurs disent qu’ils ont identifié le céramide comme un régulateur clé de «l’inflammation et de l’infection subséquente dans les voies respiratoires de la fibrose kystique». Ils ajoutent que les résultats suggèrent que le contrôle des niveaux de céramide en utilisant l’amitriptyline peut “représenter une nouvelle et importante stratégie pour prévenir les infections bactériennes chez les personnes atteintes de fibrose kystique”.

Que fait le NHS Knowledge Service de cette étude?

L’étude est une étude de laboratoire bien menée. Cependant, comme il a été réalisé principalement chez la souris, la pertinence de ces résultats pour les humains n’est pas claire.

La fibrose kystique est l’une des maladies héréditaires les plus courantes au Royaume-Uni. Ces résultats seront d’intérêt pour la communauté médicale car ils fournissent des informations supplémentaires sur la pathologie possible de cette maladie. Le fait de rapporter que “des expériences sur des souris ont révélé comment cela se passe” peut conduire à tort les lecteurs à croire que très peu de choses sont actuellement connues sur la maladie. La mutation génique dans la fibrose kystique est bien connue pour affecter un transporteur de membrane cellulaire de sel et d’eau qui conduit à la maladie non seulement dans les poumons, mais aussi dans d’autres organes, tels que l’intestin et le pancréas. Dans les poumons, un mouvement anormal du sel et de l’eau à travers la membrane cellulaire conduit à la production de mucus anormalement épais et collant, ce qui est plus difficile à éliminer pour les poumons. L’accumulation de mucus est connue pour prédisposer à la croissance bactérienne et à l’infection. Les traitements pulmonaires actuels pour la fibrose kystique visent physiquement à décaler l’accumulation de mucus. Les antibiotiques sont utilisés pour traiter les infections qui surviennent.

Au mieux, toute technologie basée sur ces nouvelles découvertes est lointaine et plus de recherche est nécessaire. La céramide est un composant très important des cellules et la régulation de sa quantité sera extrêmement sensible et difficile. Les chercheurs eux-mêmes reconnaissent que tout traitement chez l’homme devra être très soigneusement contrôlé.

Sir Muir Grey ajoute …

Il est toujours important d’avoir un esprit ouvert; les approches innovantes peuvent provenir de sources improbables.