Durée de l’excrétion fécale d’Escherichia coli O: H produisant la toxine de Shiga chez des patients infectés pendant l’éclosion en Allemagne: une étude multicentrique

Contexte En mai-juillet, l’Allemagne a connu une importante épidémie d’Escherichia coli productrice de toxine Shiga STEC O: H avec des cas, y compris des cas de syndrome hémolytique et urémique HUS et de mort Méthodes Une étude multicentrique a été initiée dans les hôpitaux universitaires pour déterminer la durée de l’excrétion pathogène Les résultats ont été corrélés avec les résultats cliniques et épidémiologiques. Les tests d’excrétion des agents pathogènes ont été poursuivis après la sortie du patient. Résultats Un total de patients, hommes et femmes, a été inclus âge médian, années [intervalle, – jours] Le délai médian entre l’apparition des symptômes et l’hospitalisation était de plusieurs jours, – jours Deux cent neuf patients ont présenté un SHU L’estimation de la durée médiane d’excrétion était de – jours Certains patients sont restés STEC O: H positifs jusqu’à la fin de le temps d’observation maximum observé durée de l’excrétion: jours Il n’y avait aucun signe Influence du sexe sur la durée de l’excrétion Les patients présentant un SHU avaient une durée d’excrétion significativement médiane, – jours par rapport aux patients non-HUS médiane, – jours Un traitement antimicrobien était aussi significativement associé à une durée d’excrétion réduite. adultes médiane, – vs – joursConclusions STEC O: H est généralement éliminé de l’intestin humain après un mois, mais peut parfois être excrété pendant plusieurs mois Un suivi adéquat des patients infectés est important pour éviter la propagation de pathogènes supplémentaires

La maladie d’Escherichia coli STEC produisant une toxine de Shiga a un large spectre de résultats cliniques, y compris la diarrhée non sanglante ou sanglante, ou le syndrome hémolytique et urémique HUS, qui typiquement se développe dans% -% des patients infectés habituellement les enfants & lt; ans Le SHU est caractérisé par une anémie hémolytique, une thrombocytopénie et une insuffisance rénale aiguë et est la principale cause d’insuffisance rénale aiguë chez l’enfant. Le principal facteur de virulence du STEC joue un rôle dans la pathogenèse du SHU. Au début du mois de mai, une importante épidémie provoquée par un sérotype O: H d’E. coli producteur de shigatoxines a commencé dans la partie nord de l’Allemagne et s’est ensuite répandue dans tout le pays. Un total de cas de diarrhée sans Les patients sont décédés et les patients sont décédés, ce qui en fait l’une des plus grandes éclosions de STEC Le véhicule le plus probable de l’éclosion était les germes contaminés La souche de l’éclosion diffère essentiellement des souches STEC typiques parce que il présente un profil de virulence hybride qui combine les caractéristiques moléculaires et phénotypiques typiques des STEC et des E. coli entéroagrégatifs EAEC [,,] et appartient phylogénétiquement à EAEC plutôt que La courbe épidémique des débuts de la maladie a atteint son point culminant vers le mois de mai et seulement très peu de nouveaux cas dus à une infection provenant de sa source primaire sont survenus après l’épidémie. mi-juin La plupart de ces cas résultaient d’une transmission fécale-orale secondaire d’une personne à l’autre . Une transmission secondaire d’une personne à une autre peut aussi expliquer les cas sporadiques peu fréquents d’auteurs d’infections à STEC O: H non publiées. Pour prévenir ces cas secondaires d’infection, les informations sur la durée d’excrétion de la souche épidémique par les personnes infectées sont cruciales pour la prise de décision en santé publique. Dans cette étude multicentrique, nous avons examiné la durée de l’excrétion fécale de E coli O: H chez les patients impliqués dans l’éclosion

Méthodes

Les patients

Au total, les patients atteints d’infections à E. Coli O: H confirmées par microbiologie au cours de l’épidémie dans le nord de l’Allemagne ont été inclus dans cette étude. Les hôpitaux tertiaires universitaires participants dans lesquels les patients ont été traités étaient tous situés dans le nord du pays. Kiel, Lübeck et Münster, où la plupart des cas de E. coli O: H

Microbiologie

Après que les caractéristiques de la souche épidémique, y compris son expression de BLSE, ont été rapportées, l’infection à E coli O: H a été principalement déterminée en cultivant le microorganisme sur des milieux sélectifs tels que la gélose BLSE . En raison de l’approche multicentrique ad hoc de cette étude, il n’y avait pas de protocole commun pour l’utilisation de tests supplémentaires.

Enregistrement de données

Avec l’approbation des comités d’éthique locaux, le sexe, l’année de naissance, la date d’apparition des signes cliniques et des symptômes de la maladie, par exemple la diarrhée, et la durée totale de l’hospitalisation ont été évalués. ont été enregistré

E coli O: H Délestage

La durée de l’excrétion d’E. Coli O: H a été déterminée par l’application consécutive de plusieurs tests microbiologiques mentionnés ci-dessus, toujours en culture de l’organisme, la plupart du temps avec dosage des toxines et / ou tests moléculaires sur une base hebdomadaire. patients qui ont été testés positifs pour le pathogène à la fin de leur séjour à l’hôpital, soit par la clinique externe de l’hôpital, soit par les services sanitaires locaux. Si plusieurs des tests microbiologiques ci-dessus ont été réalisés à un moment précis, les résultats des tests ont été regroupés. déclarer le résultat global négatif seulement si tous les tests appliqués étaient négatifs Le critère d’effet de l’excrétion a été considéré comme étant le premier résultat d’essai négatif qui n’a pas été suivi de nouveaux résultats positifs.

Analyses statistiques

Spécifiquement, nous présentons les durées d’effusion médianes basées sur ces courbes avec des intervalles de confiance calculés par la méthode du pourcentage basée sur des échantillons bootstrap non paramétriques stratifiés par centre d’étude [ Des courbes de survie entières non seulement les médianes ont été comparées à l’aide de K-échantillons pondérés pour les données censurées par intervalles Une analyse multivariée a été réalisée en utilisant un modèle de Weibull proportionnel des risques pour les données censurées par intervalle. avantage d’une fonction de risque de référence paramétrique, permettant ainsi plus facilement le calcul et la comparaison des durées médianes d’excrétion Toutes les analyses statistiques ont été réalisées en utilisant la version logicielle “R”; R Development Core Team Nous avons utilisé un niveau de signification α = dans toutes les analyses

RÉSULTATS

Calendrier de l’étude

Selon le rapport final de l’Institut Robert Koch http: // wwwrkide / FR / Home / EHEC_final_reporthtml, l’épidémie a débuté début mai, a atteint son point culminant en mai et a été déclarée close en juillet. Les symptômes initiaux des patients inclus dans cette étude ont été remarqués en mai, et les derniers tests microbiologiques ont été effectués en décembre

Analyse de la population étudiée Début de la maladie

Trois cent vingt et un cas ont été inclus dans cette étude. Il y avait des patients masculins et féminins, dont l’âge variait entre des années et des années médianes; moyenne, années La date d’apparition de la maladie était connue pour les patients%, alors que pour les patients%, aucune date exacte pour l’apparition de la maladie n’était disponible. Pour toujours pouvoir inclure les patients avec une date d’apparition manquante dans l’analyse subséquente, nous avons calculé délai médian entre le début des symptômes et l’hospitalisation pour les patients pour lesquels les deux dates étaient disponibles Le délai médian était de jours Sur cette base, la date de début pour les patients où cette information manquait était alors fixée à jours avant le jour de l’hospitalisation

Analyse de l’information clinique de la population étudiée

Les caractéristiques des patients sont présentées dans le tableau et incluent la sévérité de la maladie et le traitement antimicrobien enregistré de toute sorte. La présence de HUS a été documentée pour les patients% de tous les patients inclus qui remplissaient tous les critères suivants: antécédents de diarrhée sanglante, thrombocytopénie avec numération plaquettaire ; × / L, anémie hémolytique avec un taux d’hémoglobine inférieur à la limite inférieure normale et concentration sérique de créatinine supérieure à la limite supérieure de la normale pour l’âge Au moins% des patients avaient reçu un traitement antibiotique pendant la phase aiguë de l’hospitalisation. L’administration d’antibiotiques était plus fréquente chez les patients atteints de HUS Table, en partie du fait que des antibiotiques étaient administrés pour prévenir la méningite bactérienne aux patients recevant l’éculizumab. L’analyse des sous-groupes sur l’influence des antibiotiques incluait uniquement les patients pour lesquels ce type d’information était disponible. explicitement disponible

Tableau Principaux facteurs cliniques influant sur la durée de la dissémination d’Escherichia coli producteur de Shiga-toxine et leur répartition dans la population étudiée Présence d’un traitement antimicrobien par le syndrome hémolytique et urémique Oui n =; % Non n =; % Inconnu n =; % Oui n =%%% Non n =%%% Inconnu n =%%% Présence d’un traitement antimicrobien hémolytique du syndrome urémique Oui n =; % Non n =; % Inconnu n =; % Oui n =%%% Non n =%%% Inconnu n =%%% Voir grand

Durée globale du rejet

Pour calculer la durée de la période d’excrétion d’E. Coli O: H aussi précisément que possible, nous devions déterminer le point final de l’excrétion pathogène. Parmi les patients, il y avait% pour lesquels le dernier résultat disponible était encore positif; Figure Nous avons noté que Lübeck était le centre d’étude avec la plus faible proportion de SHU parmi leurs patients rapportés% vs% -% dans les autres centres La figure montre l’estimation non paramétrique du maximum de vraisemblance de l’excrétion de la fonction de survie durée d’un équivalent de Kaplan-Meier pour les données censurées par intervalles Sur la base de cette figure, la durée médiane de l’excrétion est estimée dans l’intervalle de,] jours En d’autres termes, l’excrétion médiane de la souche E coli O: H dans notre étude patients était – jours% intervalle de confiance [IC], – jours

Figure Vue grandDownload diapositive Durée des patients triés selon le centre d’étude et la durée la plus courte possible Une ligne continue indique le temps écoulé entre le dernier résultat positif et le premier résultat négatif, montrant ainsi l’écart d’un patient par Escherichia coli produisant la toxine Shiga. terminé Le début d’une ligne en pointillés indique un dernier résultat de test positif après lequel aucun autre test n’a été effectué; Ainsi, seule une limite inférieure pour la durée de l’excrétion STEC peut être déterminée pour ce patient droit censuré observationFigure View largeTéléchargement de diapositives durées de patients triés selon centre d’étude et la durée la plus courte possible Une ligne pleine indique le temps entre le dernier test positif et premier Le début d’une ligne pointillée indique un dernier résultat de test positif après lequel aucun autre test n’a été effectué; ainsi, seulement une limite inférieure pour la durée de l’excrétion de STEC peut être déterminée pour ce patient observation censurée droite

Figure Vue largeDisplayTaille non paramétrique de la fonction de survie par méthode de Turnbull n = Pour comparaison, la figure montre également les courbes de survie de Kaplan-Meier en fixant l’heure de l’événement au premier ou au dernier point de l’intervalle de censure, respectivementFigure View largeTélécharger Estimation non paramétrique de la fonction de survie de la durée d’excrétion par la méthode de Turnbull n = Pour comparaison, la figure montre également les courbes de survie de Kaplan-Meier lors de la fixation de l’événement au premier ou au dernier point de l’intervalle de censure.

Durée du rejet par sexe

Nous avons ensuite testé une association entre le sexe et la durée de l’excrétion. Comme le montre la figure A, la durée médiane d’excrétion de E. coli O: H chez les hommes est estimée dans l’intervalle,] days% CI, – alors que , – pour les femelles Le test de log-rank pondéré par échantillonnage n’indique pas de différence significative entre les courbes de survie des sexes P =

Figure Voir grandDownload slideAnalyses de la durée de l’excrétion en fonction du sexe A, présence du syndrome hémolytique et urémique B, et traitement antimicrobien C Abréviations: M, mâle; F, femme; SHU, syndrome hémolytique et urémique; Oui, oui N, noFigure Voir grandDownload slideAnalyses de la durée de l’excrétion en fonction du sexe A, présence du syndrome hémolytique et urémique B, et traitement antimicrobien C Abréviations: M, mâle; F, femme; SHU, syndrome hémolytique et urémique; Oui, oui N, non

Durée de la dissémination liée au SHU et au traitement antimicrobien

Les principaux antibiotiques utilisés étaient l’azithromycine ≥ patients, le méropénème ≥ patients et la ciprofloxacine ≥ patients; L’utilisation d’un traitement antibiotique au cours d’une infection STEC est déconseillée car elle peut entraîner une augmentation de la production ou de la libération de la toxine Shiga et augmenter ainsi la sévérité des symptômes, en particulier le risque de développement du SHU si elle est utilisée pendant la phase diarrhéique de la maladie Comme le montrent les études avec le sérotype majeur STEC, O: H, les fluoroquinolones, par exemple, la ciprofloxacine augmentent significativement la production de toxines Shiga , alors que d’autres antimicrobiens ne le font pas. la souche d’E coli O: H Comme l’impact du traitement antibiotique ou la présence du SHU comme marqueur d’une évolution extrêmement grave de la maladie sur la durée de l’excrétion pathogène est encore inconnu, nous avons également étudié l’association entre ces facteurs et la durée d’excrétion de E coli O: H La durée d’excrétion médiane pour les patients atteints de SHU a été calculée comme étant dans l’intervalle,] jours% C I, – jours comparés à,] jours% CI, – jours pour les patients non-HUS avec le test de log-rank, indiquant une différence significative entre les courbes P & lt; ; Figure B Le même phénomène, c’est-à-dire un raccourcissement E coli O: H, a été observé chez les patients ayant reçu des antibiotiques P & lt; ; Figure C

Durée du rejet par âge

Pour étudier une possible dépendance de la durée de l’excrétion sur l’âge des patients, nous les avons classés en groupes d’âge: – années, – années, – années, et & gt; Les courbes correspondantes sont représentées sur la Figure La période d’excrétion des patients du groupe d’âge le plus jeune était plus longue que chez les patients plus âgés Le test du log-rank pour la différence entre ce groupe d’âge et les autres groupes considérés est significatif. par rapport aux groupes d’âge P =, χ test, mais il est peu probable que ce soit une raison pour l’augmentation de la durée de l’excrétion dans le groupe d’âge le plus jeune, la proportion de cas HUS dans ce groupe étant la plus élevée de tous les groupes groupe d’âge le plus jeune:% par rapport aux autres groupes d’âge:%,% et%, respectivement

Figure Voir grandDownload slideAnalyse de la durée de l’excrétion chez les patients selon le groupe d’âge ≤ y; – y; – y; & gt; yFigure View largeDownload slideAnalyse de la durée de l’excrétion chez les patients selon le groupe d’âge ≤ y; – y; – y; & gt; y

Analyse de sous-groupe de la durée de la libération chez les patients atteints de SHU

Comme indiqué ci-dessus et présenté au tableau, les résultats ont été confondus en ce qui concerne la présence de SHU et le traitement subséquent, en particulier l’utilisation d’antibiotiques. Afin de déterminer plus précisément l’effet du traitement antimicrobien, une analyse de sous-groupe a été effectuée. Après cette stratification, il y avait encore une différence significative dans la durée de E coli O: H excrétion entre les patients atteints de SHU qui ont reçu un traitement antimicrobien et ceux qui n’ont pas reçu P = Il n’y avait pas de différence dans la durée de l’excrétion. et les patients non-HUS si aucun antibiotique n’a été administré médiane, – jours vs jours; P = De plus, si l’analyse des classes d’âge était restreinte aux seuls patients atteints de SHU, il y avait toujours un effet du groupe le plus jeune de la catégorie d’âge par rapport à d’autres sur la durée de l’excrétion P & lt;

Tableau Résultats publiés sur la durée de production d’Escherichia coli producteurs de Shiga Année Nombre de personnes Nbre de cas HUS Groupe d’âge Sérotypes Moyenne ou plage, d Médiane, d Plage, d Réf – nm – mo O: H – – mo- y O colite – colite HUS – HUS nm Enfants O: H ± antibiotiques oui – ± antibiotiques non enfants n = O – adultes n = ≤ y O: H na – – & lt; y n = O & lt; y na – & lt; y ≥ yn = O ≥ y – ≥ y O O – Enfants n = O: H – O: H na na Adultes n = O: NM – O: NM O: H – O: H Année Nombre de personnes Nombre de cas d’HUS Groupe d’âge Sérotypes Moyenne ou étendue, d Médiane, d Plage, d Réf – nm – mo O: H – – mois O colite – colite HUS – HUS nm Enfants O: H ± antibiotiques oui – ± antibiotiques sans enfants n = O – adulte n = ≤ y O: H na – – & lt; y n = O & lt; y na – & lt; y ≥ yn = O ≥ y – ≥ y O O – Enfants n = O: H – O: H na na Adultes n = O: NM – O: NM O: H – O: H Abréviations: HUS, Syndrome hémolytique urémique; na, non disponible; nm, non mentionnéVoir grand

Figure Vue largeDownload slide Analyse en groupe de la durée de l’excrétion chez les patients atteints du syndrome hémolytique et urémique n = stratifié par application de traitement antimicrobien Abréviations: N, non; Y, yesFigure View largeTélécharger une diapositiveSubgroup analyse de la durée de l’excrétion chez les patients atteints du syndrome hémolytique et urémique n = stratifié par application de traitement antimicrobien Abréviations: N, non; Oui, oui

Durée de la dispersion par centre d’étude

Le test du log-rank pondéré par l’échantillon k indique une différence significative entre les centres d’étude P & lt; , avec Kiel ayant la plus courte durée d’effusion médiane et Hanovre le plus long Il est donc apparu opportun d’étudier la robustesse des résultats univariés dans une analyse multivariée

Analyse multivariable de la durée du rejet

Nous avons adapté un modèle de Weibull contenant les effets principaux des niveaux de centre d’étude, HUS binaire, binaire de sexe, traitement binaire d’antibiotique, et groupe d’âge binaire ≤, & gt; Dans le modèle ajusté, tous les effets principaux, à l’exception du sexe, étaient significatifs. Le tableau montre les quotients de la durée d’excrétion médiane par rapport à la catégorie de référence «femme adulte à Hambourg avec HUS mais sans traitement antibiotique, “qui a une durée d’excrétion médiane des jours% IC, – A titre d’exemple, la durée d’excrétion médiane des patients sans HUS est% IC, – fois celle des patients atteints de SHU; Autrement dit, une femme adulte à Hambourg sans SHU et sans traitement antibiotique aurait une durée d’excrétion médiane de × = jours Aucun autre terme d’interaction supplémentaire entre le centre d’étude et le SHU, le sexe, le traitement antibiotique ou l’âge, respectivement.

Tableau Résultats du modèle de Weibull contenant les principaux effets du centre d’étude, syndrome hémolytique urémique, sexe, antibiotiques et âge ajusté sur les patients Niveau variable% estimé Centre d’étude Hanovre – Münster – Lübeck – Kiel – HUS Non – Sexe Masculin – Antibiotique Oui – Âge ≤ y – Niveau variable Quotient estimé% CI Centre d’études Hannover – Münster – Lübeck – Kiel – HUS Non – Sexe Masculin – Traitement antibiotique Oui – Âge ≤ y – Le tableau montre le quotient estimé de la durée d’excrétion médiane par rapport au catégorie de référence et intervalles de confiance en% correspondants Voir le texte pour plus de détailsAbbreviations: CI, intervalle de confiance; SHU, syndrome hémolytique et urémique

DISCUSSION

En tenant compte de la censure par intervalles, notre analyse a révélé une durée médiane globale et indépendante du sexe. En raison du grand nombre de patients inclus, nous avons pu déterminer pour la première fois une durée d’excrétion de STEC en fonction du statut HUS dans notre étude. Les patients présentant un SHU avaient une durée d ‘excrétion médiane d’ environ – jours, alors que la durée de l ‘excrétion était de – jours pour les patients non – HUS Ceci concorde avec les résultats antérieurs chez les enfants. Nous notons que les patients atteints de SHU sont fortement surreprésentés parmi les cas inclus dans notre analyse% vs%, parce que les cas les plus graves ont été référés sélectivement aux hôpitaux de soins tertiaires participants parce que les milieux de culture sélectifs pour les BLSE- bactéries porteuses ont été utilisées pour les cultures de suivi, il existe un risque potentiel de sous-estimer le temps de ain a perdu le plasmide BLSE Cependant, les isolats BLSE négatifs n’ont été observés dans aucun des centres d’étude participants, et des études approfondies ont démontré une stabilité élevée du plasmide BLSE dans le fond O: H, qui était très résistant même aux tentatives d’élimination active. Le traitement antimicrobien n’est actuellement pas recommandé au cours d’une infection aux STEC car il peut augmenter la production et / ou la libération de toxines et donc augmenter la gravité de la maladie Patients présentant des complications au cours d’une maladie sévère associée aux STEC , comme le SHU, peuvent toujours nécessiter un traitement antibiotique , et nos propres données confirment qu’une partie importante des patients hospitalisés a effectivement reçu un traitement antibiotique, l’azithromycine, le méropénem et la ciprofloxacine étant les composés les plus couramment prescrits. l’un des centres participant à cette étude Lübeck ont ​​présenté des preuves de la même épidémie pour un impact significatif de la u d’azithromycine sur la durée des jours d’excrétion de STEC chez des patients non traités vs & lt; jours chez les patients traités Cet effet peut également avoir contribué à nos résultats, car l’azithromycine était l’un des anti-infectieux utilisés chez certains patients inclus dans cette étude. En outre, le centre de Lübeck offrait un traitement anti-azithromycine pour certains excréteurs STEC à long terme avec des périodes d’excrétion & gt; traitement de décolonisation par jour Sept patients recevant un traitement de décolonisation après la journée ont été inclus dans notre étude dans le groupe des patients traités par antibiotiques. Ce fait peut conduire à une légère surestimation de l’excrétion chez les patients traités par antibiotiques. Bien que la taille globale de l’échantillon était plutôt petite, les patients plus jeunes jusqu’à l’âge des années avaient un temps d’excrétion significativement plus long que les individus plus âgés Figure L’analyse multivariée nous a permis d’ajuster l’analyse des facteurs de risque et la composition des patients dans les différents centres d’étude Prises ensemble, l’analyse multivariée n’a pas fourni de nouvelles perspectives concernant l’orientation et la signification des facteurs de risque. Certaines limites doivent être prises en compte lors de l’interprétation de nos données. nombre total de tests appliqués pour le diagnostic de l’infection STEC différait entre les participants En outre, la sensibilité et la spécificité des tests particuliers utilisés par les centres participants varient Cependant, un essai contrôlé randomisé sur la durée de l’exérèse des STEC chez la normalisation des protocoles d’essai ne pourrait pas être mise en place dans ces conditions. Des études prospectives sur l’excrétion d’autres sérotypes STEC seraient souhaitables pour déterminer des facteurs de risque plus spécifiques d’excrétion prolongée et / ou des facteurs protecteurs pouvant réduire la durée de l’excrétion. Réduire le risque de propagation de ces agents pathogènes Malgré ces limites, le présent rapport, à notre connaissance, est de loin la plus vaste étude disponible sur l’élimination des STEC en situation d’épidémie, où les patients seront soumis à des protocoles de traitement très hétérogènes. des études incluant celui-ci suggèrent maintenant que le traitement avec des antibiotiques peut raccourcir Il est important de noter que ceci ne doit pas être traduit en une recommandation pour le traitement antibiotique chez les patients STEC. Des essais randomisés soigneusement contrôlés sont nécessaires pour répondre à cette question. Notre étude montre le potentiel de réduction du STEC O: H Ces excrétions persistantes peuvent causer des problèmes sociétaux majeurs pour les individus affectés, par exemple, pour ceux qui sont employés dans la production ou la distribution de nourriture, et une tentative de décolonisation avec des antibiotiques, par exemple, l’azithromycine pourrait être indiqué chez ces individus sélectionnés

Remarques

Remerciements Cette étude a été réalisée sous les auspices de la Société allemande pour l’hygiène et la microbiologie. Les auteurs remercient chaleureusement les collègues suivants: Klaus Stark et Gérard Krause Département d’épidémiologie des maladies infectieuses, Institut Robert Koch, Berlin, Allemagne, Stefan Schreiber Médecine I, Christian-Albrecht-Université de Kiel, Centre médical universitaire Schleswig-Holstein, Kiel, Allemagne, Ulrich Kunzendorf Département de médecine IV, Université chrétienne-Albrecht de Kiel, Centre médical universitaire Schleswig-Holstein, Kiel, Allemagne et Jürgen Steinhoff et Hendrik Lehnert Département de médecine interne I, Hôpital universitaire de Schleswig-Holstein, Campus Lübeck, Lübeck, Allemagne Nous remercions également l’équipe d’enquête du HUS du Centre médical universitaire de Hambourg-Eppendorf Soutien financier JPC a reçu un financement du ministère allemand de la Santé et des RH Financement institutionnel de base reçu Conflits d’intérêts potentiels Tous auteurs: Aucun conflit signalé Tous les auteurs ont soumis le formulaire ICMJE pour la divulgation des conflits d’intérêts potentiels Conflits que les éditeurs considèrent pertinents pour le contenu du manuscrit ont été divulgués