Confusion potentielle dans l’évaluation des interventions de lutte contre l’infection en milieu hospitalier: modification de la prescription d’antibiotiques

La dynamique de colonisation des pathogènes résistants aux antibiotiques en milieu hospitalier est complexe, avec des variables multiples et continuellement en interaction: introduction de résistances, pratiques anti-infectieuses, utilisation d’antibiotiques. La quantification de ces variables est indispensable dans l’évaluation des études d’intervention. Dans cet article, la complexité de la dynamique de la colonisation est décrite. Par une revue systématique, nous avons identifié des études évaluant la modification de la prescription d’antibiotiques pour réduire la résistance aux antibiotiques dans les unités de soins intensifs. restriction / substitution antimicrobienne évaluée n = ou rotation antibiotique n = Seize études avaient une conception de cohorte prospective avant-après, dont sans groupe témoin L’introduction de la résistance aux antibiotiques a été déterminée dans des études L’importance relative des voies de colonisation et l’adhérence aux infections Par conséquent, il reste incertain si les changements observés dans la prévalence de la résistance aux antibiotiques après l’intervention étaient causalement liés à l’intervention Choix appropriés du plan d’étude, taux de colonisation primaire plutôt que taux d’infection et tests statistiques , la détermination des voies de colonisation et le contrôle des facteurs de confusion potentiels sont nécessaires pour accroître la validité des études d’intervention

Les infections nosocomiales, en particulier celles causées par des agents pathogènes résistants aux antibiotiques, sont une complication grave chez les patients gravement malades. Les infections sont généralement précédées d’une colonisation, et le nombre de patients colonisés dépasse de loin le nombre d’infections importantes. décrire la complexité de la dynamique de colonisation en milieu hospitalier et comment les différents processus interagissent Parce que, à la suite de ces interactions, la confusion peut compliquer l’évaluation des interventions, nous évaluons dans quelle mesure la confusion a été contrôlée dans les essais d’intervention de la unités de soins intensifs Les unités de soins intensifs La prévalence endémique – habituellement exprimée en pourcentage quotidien moyen de patients colonisés par un agent pathogène – peut changer en raison des processus: admission et sortie des patients colonisés et non colonisés, développement de la résistance de novo ou éradication de flor sensible a et la sélection de la flore résistante préexistante, et la transmission patient à patient des souches résistantes ou déterminants de résistance figure “Développement de résistance de novo” implique des processus dans lesquels les bactéries sensibles deviennent résistantes aux antibiotiques par des mutations ou conjugaison de transfert de gène horizontal, transduction, ou transformation Par la suite, la pression antibiotique sélective peut faciliter la prolifération de ces souches résistantes

Figure Vue largeTélécharger diapositiveProcédés affectant la prévalence endémique des agents pathogènes résistants aux antibiotiquesFigure Vue largeTélécharger diapositiveProcédés affectant la prévalence endémique des agents pathogènes résistants aux antibiotiquesLa transmission des agents pathogènes d’un patient à l’autre se fait généralement par les mains des travailleurs de la santé ou par l’utilisation d’équipements contaminés. La pression antibiotique sélective augmente le risque de transmission en augmentant le nombre de patients. ‘charge bactérienne par le choix d’une flore résistante préexistante, avec un risque ultérieur de contamination des mains chez les agents de santé, et en créant de nouvelles niches écologiques pour la flore résistante après éradication de la flore sensible chez d’autres patients. En général, un petit nombre de patients dans une unité de soins intensifs – et le roulement rapide caractéristique des patients avec un séjour moyen de seulement quelques jours, les niveaux de prévalence des patients colonisés dans une unité de soins intensifs fluctuent continuellement en raison d’événements aléatoires. Les mesures visant à réduire la prévalence de la colonisation par des bactéries résistantes aux antibiotiques ciblent les processus décrits dans les figures, notamment les précautions contre les barrières, l’amélioration de l’hygiène des mains, la cohorte des patients, la réduction de la surpopulation et manque de personnel, et restriction de la prescription d’antimicrobiens, rotation et recyclage des agents antimicrobiens

Confondre dans les études d’intervention

Le port d’anneaux ou d’ongles artificiels En fait, le manque d’effectifs et / ou le surpeuplement ont été associés à un risque accru d’infections sanguines liées au cathéter et à la propagation de Staphylococcus aureus résistant à la méthicilline, autres S aureus [,,,] Enterobacter cloacae Les niveaux de cohorting et le respect de l’hygiène des mains sont des variables importantes dans la transmission croisée. Les écarts dans le respect de l’hygiène des mains peuvent être compensés par une augmentation du niveau de cohorte et vice versa. Les niveaux de cohorte et l’hygiène des mains peuvent être mesurés par des études observationnelles [,,], mais ils nécessitent beaucoup de main-d’œuvre et comprennent toujours le risque de changement involontaire du comportement des travailleurs de la santé en réaction à l’observation de l’effet dit de Hawthorne Au lieu de cela, les rapports personnel-patient et les taux de contact sont relativement faciles à enregistrer et peuvent être utilisés comme Intuitivement, l’évaluation de la charge de travail peut être un marqueur de substitution pour les taux de contact et l’observance de l’hygiène des mains, mais la quantification de cette relation est complexe. Plusieurs systèmes de mesure de la charge de travail sont disponibles ; Selon notre propre expérience, la méthode d’évaluation du degré de gravité des interventions thérapeutiques est mal associée aux taux de contact et au respect de l’hygiène des mains Acquisition endogène et exogène L’importance relative de l’acquisition exogène et endogène de la colonisation doit être déterminée de manière optimale avant la mise en œuvre des interventions. Par exemple, le respect de l’hygiène des mains pourrait être d’une valeur limitée lorsque la grande majorité des acquisitions résulte de la sélection endogène. variable prédominante qui détermine la prévalence Le génotypage d’isolats bactériens provenant de différents patients est actuellement la méthode la plus précise pour quantifier les taux de transmission croisée. Cependant, il s’agit d’une méthode coûteuse en temps, laborieuse et coûteuse. les méthodes de génotypage excluent la Détermination en temps réel de l’épidémiologie de résistance La méthodologie de diagnostic et de génotypage rapide et l’application d’algorithmes mathématiques peuvent faciliter le suivi en temps réel de l’importance relative des différentes voies de transmission, ce qui améliorerait la capacité à concevoir des stratégies ciblées de lutte contre les infections. Évaluation statistique Enfin, une évaluation précise des interventions nécessite l’application de méthodes statistiques appropriées La pertinence de la pression de colonisation dans l’épidémiologie de la résistance aux antibiotiques a été démontrée sans équivoque [,,] et résulte de la dépendance des patients, un aspect fondamental des maladies infectieuses. – la transmission dépend du nombre d’autres patients colonisés: avec une forte prévalence endémique, le risque de transmission croisée sera plus élevé qu’avec une faible prévalence, et inversement, une autocorrélation, une période de forte prévalence endémique et une forte incidence de la transmission est susceptible d’être suivie En revanche, parce que la sélection endogène de la résistance n’est pas influencée par le statut de colonisation des autres patients, la dépendance du patient n’est pas pertinente, et l’autocorrélation et la régression de la moyenne sont moins important En conséquence, les patients ne peuvent pas être considérés comme indépendants les uns des autres lorsque la transmission croisée est pertinente; cependant, la plupart des analyses statistiques supposent explicitement l’indépendance des observations, par exemple, le test t de Student, le test U de Mann-Whitney, le test exact de Fisher et le test γ; En fait, l’utilisation de ces tests statistiques peut conduire à des interprétations erronées. À titre d’exemple, nous avons réalisé des simulations de Monte Carlo de la dynamique d’un agent pathogène résistant dans une unité de soins intensifs, où% d’acquisitions se font par transmission croisée. , si on suppose qu’une intervention a été mise en place après des mois d’étude avant-après, sans aucun effet sur la transmission croisée,% de comparaisons statistiques utilisant le test t de Student ou de Student révélerait une différence statistiquement significative P & lt; dans l’acquisition de la résistance aux antibiotiques et / ou la prévalence entre les deux périodes Lorsque la transmission croisée est considérée comme une voie de transmission pertinente, la dépendance du patient ne doit pas être négligée Dans de telles circonstances, l’utilisation des analyses statistiques classiques surestimera la ; Des analyses de régression ou des analyses de séries chronologiques, ajustant adéquatement les facteurs de confusion pertinents, devraient être utilisées. La probabilité d’interprétation statistique fausse diminue avec une importance relative décroissante de l’acquisition endogène diminuant la pertinence de la dépendance du patient

Figure Vue largeTélécharger une fraction des simulations avec un résultat statistiquement significatif déterminé avec le test γ; P & lt; en fonction de l’importance relative de la transmission croisée Les lignes rouges et bleues correspondent respectivement aux tests côtés et côtés Figure Vue largeTélécharger une fraction des simulations avec un résultat statistiquement significatif déterminé par le test γ; P & lt; en fonction de l’importance relative de la transmission croisée Les lignes rouge et bleue correspondent respectivement aux tests côtés et côtés.

Évaluation de la confusion potentielle dans les études modifiant la prescription d’antibiotiques

Pour évaluer dans quelle mesure la confusion a été contrôlée dans les essais d’intervention, nous avons systématiquement examiné les études dans lesquelles les effets des modifications de la prescription d’antibiotiques sur la prévalence de la colonisation des bactéries résistantes aux antibiotiques et / ou l’infection par des bactéries résistantes aux antibiotiques ont été évalués. Base de données PubMed en utilisant les termes de recherche suivants d’abord comme termes individuels et ensuite dans une approche combinée: «antibiotique» ou «antimicrobien», «résistance», «soins intensifs», «soins intensifs», «colonisation» et «infection» Critères de sélection inclus des bactéries résistantes aux antibiotiques de toute sorte, des interventions ciblant l’utilisation d’antibiotiques pour réduire la prévalence et / ou l’incidence des bactéries résistantes aux antibiotiques restriction de classes spécifiques ou antibiotiques individuels, rotation et / ou cyclisme, et paramètres non outbreak Rapports dans d’autres langues que l’anglais et critiques Cette recherche a donné lieu à des articles, qui ont d’abord été filtrés par titre et résumé pour déterminer si les critères de sélection ont bien été respectés. Les études publiées uniquement sous forme de résumés ou qui ont été publiées sans résumés ont été exclues. En fin de compte, seules les études réalisées entre et répondaient aux critères mentionnés ci-dessus.

Table View largeTélécharger les études sur les effets du changement de prescription d’antibiotique, revu pour le contrôle de la confusionTable View largeTélécharger les études sur les effets du changement de prescription d’antibiotiques, revu pour le contrôle de la confusionCes articles ont été examinés pour les éléments suivants: pathogène d’intérêt, type d’intervention, étude conception, présence d’une période de référence le cas échéant, critères d’évaluation choisis, détermination de la voie d’acquisition, utilisation d’antibiotiques, détermination des facteurs de confusion potentiels introduction de pratiques de résistance et de contrôle des infections et interprétation du tableau de résultats. Les études les plus anciennes ont porté sur la résistance aux aminosides et ont évalué les effets de l’utilisation d’un autre aminoglycoside. pour quelle résistance a fait n’existe pas Les interventions testées étaient un cycle antimicrobien avec récurrence du régime initial ABA n = , rotation antimicrobienne avec différents régimes antibiotiques ABCD n = [,,,], rotation antimicrobienne par mois versus par patient consécutif n = [ ], et la restriction ou la substitution antimicrobienne n = [, -,, -,,,] Seize études avaient une conception de cohorte prospective exécutée dans une seule unité, avaient un plan de croisement prospectif dans les quartiers et avaient un design contrôlé dans les populations néonatales. des études qui n’ont pas eu un groupe témoin simultanément étudié, les points finaux et les facteurs confondants potentiels ont d’abord été déterminés pendant une période de référence puis, avec une méthodologie identique, pendant la période d’intervention. études de cohorte avec différentes politiques antibiotiques BCD comparées à une norme la politique A était considérée comme étant des études avant-après si des analyses séparées n’étaient pas effectuées entre les cycles B, C et s Le taux de colonisation était le critère principal des études [,, -,, -], les études ont utilisé les taux de sensibilité aux antimicrobiens des isolats cliniques et ont donc déterminé les taux d’infection [,,, -] et les taux de colonisation et d’infection Comme importance des voies d’acquisition L’importance relative des différentes voies d’acquisition n’a été déterminée dans aucune étude, bien que certaines informations sur la dynamique de transmission aient été fournies par le génotypage d’isolats sélectionnés dans des études. bactéries gram-négatives résistantes au céfuroxime n = , épidémies monoclonales de bactéries gram-négatives résistantes à la ceftazidime n = , faibles taux de transmission croisée des bactéries gram-négatives résistantes à la ceftazidime n = et propagation monoclonale des fluoroquinolones pathogènes résistants en combinaison avec la propagation monoclonale et polyclonale de pathogènes résistants aux β-lactamines n = Utilisation d’antibiotiques Usage antibiotique – le sujet Cependant, aucune mesure uniforme d’utilisation des antibiotiques n’a été utilisée, et les composantes temporelles ont également été utilisées de manière variable. Six des études examinées ont indiqué l’utilisation d’un antibiotique spécifique en pourcentage de l’utilisation totale d’antibiotiques. , en pourcentage de patients recevant des antibiotiques n = [,,], le nombre de cours par patient inscrit ou admissions en unité de soins intensifs n = ou le nombre total d’antibiotiques utilisés n = -, aucun temps utilisé dans le dénominateur Onze études ont intégré le temps dans l’expression de l’utilisation d’antibiotiques, soit en nombre de doses ou en grammes / mois n = , comme antibiotiques-jours n = [,,,], en pourcentages = , ou comme défini doses quotidiennes / patients-jours n = [,,] Deux études ont exprimé l’utilisation d’antibiotiques avec et sans composantes temporelles Contrôle des facteurs de confusion potentiels Introduction de résistance, définie comme transport de bactéries pharmacorésistantes dans le premier h de l’admission à l’hôpital, a été mesurée en studie s [,,,,,,,] Ni l’observance de la désinfection des mains, ni les niveaux de cohorte, les niveaux de dotation ou la charge de travail n’ont été déterminés dans ces études. Dans les études, des stratégies de contrôle des infections ont été mises en œuvre ou améliorées. Interprétation de l’efficacité Dans les études, les auteurs ont conclu que l’intervention de contrôle de l’infection réduisait la prévalence de la résistance, avec ou sans résistance accrue chez d’autres pathogènes [,,, -] D’autres ont conclu que leur intervention n’avait aucun effet sur la résistance aux antibiotiques n = [,,,,,] et / ou avait un effet opposé sur la résistance aux antibiotiques n = Toutes les études utilisaient des statistiques standard, à savoir le test t de Student, le test γ ou le test exact de Fisher pour l’analyse des données

Discussion

La dynamique de colonisation des pathogènes pharmacorésistants dans les petits hôpitaux, comme les USI, est complexe, avec de multiples variables pertinentes et interactives. Il existe donc un risque élevé de confusion dans les études d’intervention qui peuvent sérieusement entraver l’interprétation des résultats de l’étude. Les études ont montré que les facteurs de confusion potentiels ont été mesurés ou modifiés au cours de la période d’étude. Les changements observés dans la prévalence de la résistance aux antibiotiques après l’intervention étaient causalement liés à l’intervention De plus, même l’absence d’efficacité aurait pu résulter d’effets opposés dus à la confusion, malgré une intervention efficace. Nous proposons donc les points suivants pour réduire les facteurs d’interférence. n essais portant sur la résistance aux antibiotiques dans les USI: premièrement, la conception optimale de l’étude serait un essai contrôlé randomisé, chaque unité participante étant considérée comme une unité d’étude, c.-à-d. un essai randomisé en grappes. un modèle expérimental tel qu’une étude avant-après pourrait être une solution de rechange, à condition que les résultats soient interprétés avec soin; Une telle conception augmente intrinsèquement la probabilité de confondre, de régresser à la moyenne, et les effets de maturation Pour fournir une plus grande validité interne, et une causalité potentielle entre l’intervention et le résultat, Harris et al ont proposé une hiérarchie dans les conceptions quasi-expérimentales. les modèles qui comprennent ou non des groupes témoins Deuxièmement, les taux de colonisation sont préférés aux taux d’infection, car ces derniers ne représentent que la pointe de l’iceberg Troisièmement, la détermination de l’importance relative des voies d’acquisition est indispensable pour cibler de manière optimale les interventions et choisir méthodes statistiques pour l’analyse Le génotypage des isolats colonisateurs, en combinaison avec le lien épidémiologique, reste la méthode standard pour distinguer les événements de colonisation exogènes et endogènes Comme mentionné, ces méthodes sont laborieuses et, par conséquent, difficilement réalisables dans la pratique quotidienne en dehors des milieux de recherche dédiés Récemment, les modèles mathématiques ont été pro posés comme alternatives pour déterminer les paramètres de transmission sur la base des données de prévalence longitudinale [,,] Avec ces modèles de chaînes de Markov, l’importance relative de la transmission croisée ou endogène peut être déterminée en observant les fluctuations de la prévalence. , des tests moléculaires rapides seront disponibles dans un proche avenir, ce qui améliorera également les capacités à mieux comprendre l’épidémiologie de la résistance aux antibiotiques. Important: les tests statistiques standard – tous supposant l’indépendance des observations – ne sont valables que lorsque la dépendance du patient la transmission est importante, ces tests doivent être interprétés avec prudence car des taux élevés d’erreurs de type I sont susceptibles de se produire . Les développements récents dans les analyses biostatistiques peuvent offrir de meilleures alternatives pour l’avenir. inclus dans les analyses finales

Diapositives pour réduire la confusion dans les essais d’intervention portant sur l’utilisation des antibiotiques dans les unités de soins intensifsTable View largeTélécharger les diapositives pour réduire la confusion dans les essais d’intervention portant sur l’utilisation des antibiotiques dans les unités de soins intensifs La résistance aux antibiotiques restera un problème important dans les USI dans les décennies à venir; Sans nouvelles classes d’antibiotiques à l’horizon, la minimisation de l’émergence d’une résistance est de la plus haute importance. Les caractéristiques des populations de l’USI et de la dynamique de colonisation augmentent le risque de confusion lors de l’analyse des mesures de contrôle. des résultats de l’étude

Remerciements

Conflits d’intérêts potentiels Tous les auteurs: pas de conflits