Association De Variantes Génétiques De Promoteur IL-10 Avec Le Taux De Perte De Cellules T CD4, Niveaux Plasma IL-10, Et Largeur De La Réponse De Lymphocytes T Cytotoxiques T-Cellulaires Au Cours De L’infection VIH-1 chronique

Contexte L’interleukine-10 IL-10 est une puissante cytokine immunorégulatrice Il a été démontré que les polymorphismes du promoteur IL-10 affectent les résultats cliniques du VIH-1 du virus de l’immunodéficience humaine de type 1, mais les mécanismes sous-jacents sont mal compris. Variants, taux de cytokines plasmatiques, réponses immunitaires et marqueurs de la maladie chez des individus infectés chroniquement par le VIH-1 antirétroviral naïf en Afrique du Sud Deux polymorphismes nucléotidiques nucléotidiques du promoteur IL-10 ont été génotypés chez 451 participants. Les concentrations plasmatiques initiales de cytokines sélectionnées ont été mesurées. 112 individus La charge virale, la numération des lymphocytes T CD4 et les réponses immunitaires des lymphocytes T CD8 interféron-gamma spécifiques au VIH-1 ont été mesurées au départ. Les lymphocytes T CD4 ont été mesurés longitudinalement et les taux de décroissance des lymphocytes T CD4 ont été calculés pour 300 sujets d’étude. Les variantes mineures IL-10-1082G et -592A se sont produites à des fréquences de 031 et 034, respectivement. Le génotype -592AA associé significativement avec perte atténuée de lymphocytes T CD4 P = 0496 Les individus possédant -1082GG présentaient des taux d’IL-10 significativement plus élevés que -1082AA / AG P = 0006 Le génotype -592AA était associé à une plus grande diversité de réponses des lymphocytes T CD8 spécifiques au virus à CC et CA P = 002 et 004 respectivement. Conclusions Les variantes de l’IL-10-promoteur peuvent influencer le taux de progression de la maladie VIH-1 en régulant les niveaux d’IL-10 et l’ampleur des réponses immunitaires des lymphocytes T CD8

Les différences entre les facteurs génétiques de l’hôte qui influencent l’exposition ou l’infection par le VIH / SIDA sont bien illustrées par la distribution de la mutation CCR5-Δ32 du récepteur des chimiokines CCR5, associée à la protection contre l’infection par le VIH-1 [7, 8] Des études ont montré que la fréquence des allèles CCR5-Δ32 est plus élevée chez les Européens du Nord, diminuant géographiquement plus au sud [9] De même, le locus HLA, qui code pour les molécules HLA de classe I, présente des peptides dérivés de pathogènes. la surface cellulaire des cellules infectées pour la reconnaissance par les lymphocytes T CD8 [5, 9], montre une variation naturelle significative entre les populations géographiquement diverses, et a été associée à des différences dans la progression du VIH / SIDA et le contrôle viral naturel [9-11] Interleukine-10 IL-10 est une cytokine anti-inflammatoire puissante, qui joue un rôle clé dans la régulation de la réponse immunitaire [12, 13] IL-10 a également été montré pour réguler à la baisse l’expression de proinfla cytokines mmatoires ainsi que l’expression des molécules de classe I et II du complexe majeur d’histocompatibilité [14-17] Des études antérieures ont porté sur les 3 SNP polymorphismes mononucléotidiques classiques trouvés dans la région du promoteur proximal [18-21] Ces polymorphismes se trouvent à positions -1082 rs1800896, une transition de A à G; -819 rs1800871, une transition de C à T; et -592 rs1800872, une transversion de C vers A Les mutations 819 et -592 sont en déséquilibre complet de liaison Les variants d’IL-10 sont associés à la production différentielle d’IL-10 [19, 22-24]; -1082G avec une production élevée d’IL-10 et -592A avec une faible production d’IL-10 Les données d’association génétique suggèrent que le variant IL-10 -592A, une variante à faible IL-10, est lié à une susceptibilité accrue à l’infection par le VIH-1 et progression accélérée vers le SIDA, en particulier dans les derniers stades de la maladie chez les Américains d’origine européenne [20, 21, 25] En accord avec ces données, une cohorte africaine a démontré que la survie était doublée chez les porteurs de l’allèle IL-10-1082G, Il existe donc des preuves suggérant que les polymorphismes de l’IL-10 associés à l’augmentation de la production d’IL-10 jouent un rôle protecteur contre la progression de la maladie, peut-être en diminuant l’activation immunitaire chronique qui est un facteur majeur. En revanche, nous avons récemment montré dans une cohorte de femmes noires africaines à haut risque que, bien que les polymorphismes de l’IL-10 -1082AA et -592AA associés à la diminution de la production d’IL-10 étaient excessifs Ces polymorphismes sont également associés à des charges virales élevées et à un faible nombre de CD4 au cours des phases aiguës / précoces de l’infection, ce qui suggère que les effets des polymorphismes de l’IL-10 peuvent être observés chez les séroconverters. Les études mécanistes du virus de la chorioméningite lymphocytaire LCMV chez la souris ont montré que le blocage du gène de l’IL-10 ou le blocage de la signalisation augmentaient les réponses immunitaires des lymphocytes T, Nous avons également montré in vitro que le blocage de l’IL-10 dans les PBMC des cellules mononucléées du sang périphérique provenant d’individus infectés par le VIH avait entraîné la restauration de CD4 prolifératif et effecteur. La fonction des cellules T [29] IL-10 est également signalé pour améliorer la délétion préjudiciable des cellules dendritiques par des cellules tueuses naturelles, exacerbant encore le dysfonctionnement immunitaire dans chro Prises conjointement, ces études suggèrent un rôle compliqué mais significatif de l’IL-10 dans la pathogenèse virale, et considérant que la manipulation de la voie de l’IL-10 pour stimuler les réponses immunitaires antivirales et améliorer l’efficacité du vaccin a été suggérée, il y a un besoin clair et urgent de mieux déchiffrer les mécanismes sous-jacents de la pathogenèse de cette cytokine immunorégulatrice, en particulier dans les régions les plus touchées par l’épidémie VIH-1, car cela pourrait avoir des implications pour les stratégies immunothérapeutiques et la conception des vaccins. était d’étudier la fréquence des polymorphismes du promoteur de l’IL-10 dans une grande cohorte d’individus Zulu / Xhosa infectés de manière chronique par le VIH-1, antirétroviraux et naïfs pour déterminer si ces polymorphismes affectent les marqueurs de la progression du VIH-1; Nous avons également voulu déterminer si ces polymorphismes sont associés à des niveaux différentiels de cytokines plasmatiques pro- et anti-inflammatoires sélectionnées. De plus, nous avons cherché à explorer le lien entre ces polymorphismes et les niveaux de réponses immunitaires cytotoxiques des lymphocytes T, qui ont montré un rôle dans le contrôle de la réplication du VIH-1 Nos données suggèrent que les polymorphismes du promoteur IL-10 peuvent moduler la pathogenèse du VIH-1, peut-être par des effets sur les taux plasmatiques d’IL-10 et l’ampleur des réponses immunitaires, entre autres mécanismes

MATÉRIAUX ET MÉTHODES

Population étudiée, matériaux et méthodes

La cohorte HPP Sinikithemba du programme de pathogenèse du VIH est décrite en détail ailleurs [31] Cette cohorte est basée à l’hôpital McCord de Durban, en Afrique du Sud. La cohorte a été établie en août 2003 avec 451 sujets adultes adultes infectés par le VIH-1 antirétroviraux. Les numérations cellulaires CD4 ont été dénombrées par cytométrie de flux Becton Dickinson, San José, Californie, tandis que les charges virales plasmatiques ont été mesurées à l’aide du test Roche Amplicor version 15 Roche, NJ CD4 Le nombre et l’ampleur des peptides VIH ciblés par les lymphocytes T cytotoxiques ont été mesurés au départ par un test ELISPOT immuno-enzymatique à l’interféron-γ IFN-γ en utilisant un panel de 410 peptides chevauchants recouvrant le protéome du VIH-1C [31, 32] Les données de génotype de l’IL-10 pour les SNP -1082 et -592 ont été générées à l’aide de TaqMan SNP Genotyp prédéfini Essine Biosystems, CA Plasma IFN-γ, IL-2, IL-6, IL-10 et TNF-α ont été déterminés par Luminex, en utilisant le Millipore MAP Kit de cytokine humaine à haute sensibilité. Différentes méthodes d’analyse statistique ont été utilisés pour déterminer l’association et la corrélation des variants / niveaux d’IL-10 avec les biomarqueurs précités. Nous avons utilisé le test χ2 pour comparer les fréquences alléliques des variants d’IL-10, confirmant leur adéquation à l’équilibre de Hardy-Weinberg. Déterminer l’association entre les variants d’IL-10 et la charge virale ou la numération des lymphocytes T CD4 Le déclin de CD4 sur 24 mois de suivi a été estimé à l’aide de modèles d’effets mixtes multivariés Le test de Kruskal-Wallis a été utilisé pour déterminer l’association et l’ampleur ou la largeur des réponses immunitaires Pour déterminer s’il y avait une association entre le variant de l’IL-10 et la concentration plasmatique d’IL-10, le test de Kruskal-Wallis a été utilisé. Le produit de Pearson test de corrélation des moments a été utilisé pour déterminer l’association entre la concentration d’IL-10 et les marqueurs de la pathogenèse du VIH-1 ou des cytokines plasmatiques

RÉSULTATS

Génotypage de l’IL-10-Promoteur

Les deux positions du promoteur de l’IL-10 -1082 et -592 étaient polymorphes dans cette cohorte d’individus infectés chroniquement par le VIH-1C. Les fréquences alléliques des polymorphismes mineurs -1082G et -592A étaient 031 et 034, respectivement. Les caractéristiques de base de la cohorte sont présentées dans le tableau 1 L’âge médian du groupe d’étude était de 31 ans, 82% étaient des femmes, 36% avaient un taux viral de base. charge VL> 100 000 copies / ml, 62% avaient un nombre de CD4 initial> 350 cellules / μL et un suivi médian de 247 mois

Tableau 1Caractéristiques du groupe d’étude fondées sur le génotype -1082 Génotype -592 Génotype Caractéristique AA n = 141 AG n = 122 GG n = 35 CC n = 142 CA n = 127 AA n = 30 Total n = 300 Âge, années médianes IQR 32 27-37 31 27-38 30 26-35 30 26-36 31 28-37 34 29-37 31 27-37 Sexe, féminin% 109 77 102 84 32 91 116 82 104 82 24 80 245 82 Ligne de base pVL & gt; 100 000 copies / mL% 52 37 46 38 9 26 48 34 47 37 12 40 107 36 CD4 de référence 350 g / l% 84 60 76 62 25 71 92 65 76 60 17 57 186 62 Suivi médian, mois IQR 242 144-378 244 129-410 289 219-453 247 145-410 242 154-415 271 159-426 247 150-410 -1082 Génotype -592 Génotype Caractéristique AA n = 141 AG n = 122 GG n = 35 CC n = 142 CA n = 127 AA n = 30 Total n = 300 Âge, années médianes IQR 32 27-37 31 27-38 30 26-35 30 26-36 31 28-37 34 29-37 31 27-37 Sexe, féminin% 109 77 102 84 32 91 116 82 104 82 24 80 245 82 Ligne de base pVL> 100 000 copies / ml% 52 37 46 38 9 26 48 34 47 37 12 40 107 36 CD4 de base> 350 cellules / μL% 84 60 76 62 25 71 92 65 76 60 17 57 186 62 Suivi médian, mois IQR 242 144-378 244 129-410 289 219-453 247 145-410 242 154-415 271 159-426 247 150-410 Abréviations: IQR, gamme interquartile; pVL, charge virale plasmatiqueView Large

Charge virale, nombre de lymphocytes T CD4 et déclin CD4

Pour les 409 individus avec des données de base, nous avons étudié l’association entre les génotypes IL-10 et la charge virale initiale et la numération des lymphocytes T CD4. Le tableau 2 montre l’association entre la charge virale initiale et les lymphocytes T CD4. aucune association entre un variant de l’IL-10 et la charge virale ou le nombre de lymphocytes T CD4

Tableau 2Baseline charge virale et CD4 T-Cell compter sur la base IL-10 Génotype -1082 Génotype -592 Génotype AA AG GG P valeur CC CA AA valeur de P cellules de base CD4 / uL 341 375 431 023 397 339 341 22 log moyen log copies PVL / mL 48 48 47 040 48 48 48 41 -1082 Génotype -592 Génotype AA AG Valeur GG P Valeur CC CA AA P Valeur de référence des cellules CD4 / μL 341 375 431 023 397 339 341 22 Moyenne des log des copies du log pVL / mL 48 48 47 040 48 48 48 41 Abréviation: pVL, charge virale plasmatique View LargeNous avons étudié le taux de diminution des lymphocytes T CD4 chez 300 individus avec données de suivi La figure 1 montre le taux de déclin des lymphocytes T CD4 sur 24 mois basé sur le déclin du génotype CD4 stratifié selon CD4 et la charge virale, c’est-à-dire CD4> 350, VL> 100 000; CD4> 350, VL <100 000; CD4 <350, VL> 100 000; CD4 ≤350, VL ≤100 000 Le génotype à faible production d’IL-10 -1082AA présentait une perte de cellules CD4 atténuée par rapport aux groupes -1082AG ou -1082GG. Figure 1A Cette tendance a été observée dans chaque strate; cependant, il n’y avait pas d’association significative P = 15 Le génotype à faible IL-10 produisant -592AA présentait une perte atténuée de cellules CD4 sur toutes les strates Figure 1B, avec une association significative limite entre le génotype -592 et le déclin CD4 sur 24 mois P = 0496 Dans l’ensemble, les variants produisant peu d’IL-10 présentaient une perte atténuée de cellules CD4 dans toutes les strates de cette étude.

Figure 1View largeTélécharger le taux de déclin des lymphocytes T CD4 sur 24 mois basé sur les variants d’IL-10 Les données ont été stratifiées en différents groupes basés sur la charge virale et le compte CD4, à savoir CD4> 350, VL> 100 000; CD4> 350, VL <100 000; CD4 <350, VL> 100 000; et CD4 ≤350, VL ≤100 000 Les chiffres dans les barres indiquent le nombre de personnes dans chaque catégorie A, Le taux de lymphocytes T CD4 diminue sur 24 mois sur la base du génotype -1082 Les groupes à faible production d’IL-10 -1082AA tendance à avoir une perte atténuée de cellules CD4 par rapport aux autres groupes; cependant, ce n’était pas significatif P = 15 B, Le taux de lymphocytes T CD4 baisse sur 24 mois sur la base du génotype -592. Le groupe à faible IL-10 produisant-592AA présentait une perte atténuée de cellules CD4 sur 24 mois. association significative entre le génotype -592 et la perte de cellules CD4 P = 0496 Abréviations: IL, interleukine; VL, charge virale; Les données ont été stratifiées en différents groupes en fonction de la charge virale et du compte de CD4, c’est-à-dire, CD4> 350, VL> 100 000; CD4> 350, VL <100 000; CD4 <350, VL> 100 000; et CD4 ≤350, VL ≤100 000 Les chiffres dans les barres indiquent le nombre de personnes dans chaque catégorie A, Le taux de lymphocytes T CD4 diminue sur 24 mois sur la base du génotype -1082 Les groupes à faible production d’IL-10 -1082AA tendance à avoir une perte atténuée de cellules CD4 par rapport aux autres groupes; cependant, ce n’était pas significatif P = 15 B, Le taux de lymphocytes T CD4 baisse sur 24 mois sur la base du génotype -592. Le groupe à faible IL-10 produisant-592AA présentait une perte atténuée de cellules CD4 sur 24 mois. association significative entre le génotype -592 et la perte de cellules CD4 P = 0496 Abréviations: IL, interleukine; VL, charge virale; k, milliers

Analyse d’expression de cytokine

Nous avons ensuite étudié l’association entre les polymorphismes du promoteur de l’IL-10 et l’IL-10 plasmatique et / ou les cytokines pro-inflammatoires plasmatiques IFN-γ, IL-2, IL-6 et TNF-α dans un sous-ensemble de 112 individus. 10 niveaux associés aux polymorphismes de l’IL-10 dans un contexte africain d’infection chronique par le VIH-1C, nous avons étudié si les niveaux plasmatiques d’IL-10 s’associent aux variants de l’IL-10 Figure 2 Nous avons regroupé les génotypes selon les modèles de dominance décrits précédemment par Shin et al. 21] La figure 2A montre que sur la base d’un modèle récessif, le groupe -1082GG avait une concentration médiane d’IL-10 plasmatique significativement plus élevée que les groupes combinés -1082AA / AG P = 0006 La figure 2B montre que lorsqu’on considère un modèle dominant [33], le groupe -592CC avait une concentration médiane d’IL-10 plus élevée que les groupes combinés -592CA / AA; cependant, ce n’était pas significatif P = 2180 Dans une analyse transversale, et contrairement à ce qui avait été observé dans d’autres cohortes d’ethnies différentes situées dans d’autres régions géographiques [29], les taux plasmatiques d’IL-10 n’étaient pas corrélés significativement corrélation de Pearson = 008465, P = 3838, CD4 corrélation de Pearson = -002797, P = 7749, la largeur des réponses immunitaires corrélation de Pearson = -00613, P = 5304, ou la magnitude des réponses immunitaires corrélation de Pearson = 00597, P = 5412, données non présentées Comme l’IL-10 est un immunorégulateur inhibiteur majeur, nous avons ensuite examiné si les différents polymorphismes du promoteur IL-10 étaient associés à des profils cytokiniques distincts dans le sang périphérique. La figure 3 représente l’analyse des 5 cytokines mesurées. montre qu’il y avait une corrélation positive significative entre les niveaux de chacun des cytokines pro-inflammatoires IFN-y, IL-2 et IL-6 et TNF-a et IL-10 niveaux P & lt; 0001, corrélation de rang de Spearman [ρ] Figure 3B et 3C montre que, dans l’ensemble, IL-10 a dominé les niveaux de cytokines plasmatiques mesurées dans ce réglage chronique du VIH-1C quel que soit le génotype IL-10

Figure 2View largeDownload slideL’association de l’expression de l’IL-10 basée sur le génotype IL-10, l’association de l’expression de l’IL-10 basée sur le génotype -1082 Les groupes génotypiques ont été regroupés selon un modèle récessif d’hérédité. et expression IL-10 P = 0006 B, Association de l’expression de l’IL-10 basée sur le génotype -592 Les groupes génotypiques ont été regroupés selon un modèle dominant de dominance Il n’y avait pas d’association significative entre le génotype -592 et l’expression IL-10 P = 2180 Abréviations: IL, interleukine; VL, charge virale; Nous avons trouvé une association significative entre – – Génotype 1082 et expression de l’IL-10 P = 0006 B, Association de l’expression de l’IL-10 basée sur le génotype -592 Les groupes génotypiques ont été regroupés selon un modèle de dominance dominant. Il n’y avait pas d’association significative entre le génotype -592 et l’expression de l’IL-10. = 2180 Abréviations: IL, interleukine; VL, charge virale; k, milliers

Figure 3View largeTélécharger la lameExpression de la cytokine au cours de l’infection chronique par le VIH-1C L’IL-10, l’IFN-γ, le TNF-α, l’IL-2 et l’IL-6 ont été mesurés par la méthode Luminex chez 112 sujets. y, TNF-a, IL-2 et IL-6 Globalement, toutes les cytokines présentaient une corrélation significativement positive avec l’expression de IL-10 P & lt; 0001 pour chaque cytokine, Spearman ρ B, Proportion d’expression de cytokines basée sur IL-10 -592 génotype IL-10 semblait dominer l’expression des cytokines globale C, Proportion d’expression de cytokines basée sur IL-10 -1082 génotype IL-10 semblait dominer expression des cytokines en général Abréviations: VIH, virus de l’immunodéficience humaine; IL, interleukine; IFN, interféron; TNF, facteur de nécrose tumorale Figure 3Vue plus largeTélécharger une expression de cytokine lors d’une infection chronique par le VIH-1C L’IL-10, IFN-γ, TNF-α, IL-2 et IL-6 ont été mesurés par la méthode Luminex chez 112 individus. 10 et IFN-y, TNF-a, IL-2 et IL-6 Globalement, toutes les cytokines présentaient une corrélation significativement positive avec l’expression de IL-10 P & lt; 0001 pour chaque cytokine, Spearman ρ B, Proportion d’expression de cytokines basée sur IL-10 -592 génotype IL-10 semblait dominer l’expression des cytokines globale C, Proportion d’expression de cytokines basée sur IL-10 -1082 génotype IL-10 semblait dominer expression des cytokines en général Abréviations: VIH, virus de l’immunodéficience humaine; IL, interleukine; IFN, interféron; TNF, facteur de nécrose tumorale

Largeur et ampleur des réponses immunitaires

Dans le modèle murin LCMV d’infection virale chronique, les souris déficientes en IL-10 ont montré une fréquence accrue de lymphocytes T CD8 spécifiques du tétramère positif, et le blocage des récepteurs IL-10 a augmenté la production d’IFN-γ par les lymphocytes T CD8 spécifiques du virus [ 27, 28] Nous avons donc raisonné que les variants IL-10 qui affectent la production d’IL-10 et influencent la progression de la maladie peuvent être liés au nombre de cellules productrices d’IFN-γ par million de PBMC et au nombre de peptides VIH ciblés par les CTL. Réponse immunitaire spécifique au VIH-1 in vivo, mesurée par ELISPOT IFN-γ Nous avons donc étudié l’association entre les variants IL-10 et l’ampleur et la largeur des réponses immunitaires T CD8. Les figures 4A et 4B montrent l’association entre l’amplitude réponses immunitaires basées sur les génotypes 1082 et -592, respectivement Nous n’avons trouvé aucune association significative entre l’ampleur des réponses immunitaires spécifiques du VIH-1 et le génotype -1082 P = 44 ou le génotype -592 P = 17 Nous avons ensuite évalué le Sur le plan des réponses immunitaires par rapport au génotype IL-10 Nous n’avons pas trouvé d’association significative entre le génotype -1082 et le nombre de peptides VIH ciblés par les CTL P = 2316 Cependant, il y avait une association significative entre le nombre de peptides VIH ciblés et le génotype P = 0069 Le groupe à faible IL-10 produisant-592AA avait une médiane de 12 peptides VIH contre 7 peptides ciblés pour les génotypes -592CC ou -592CA P = 002 et 0004 respectivement

Figure 4View largeDownload slideMagnitude et l’ampleur de la réponse immunitaire en fonction du génotype A, l’ampleur des peptides du VIH visé par les CTL IFN-γ basés sur le génotype -1082 Il n’y avait aucune association significative entre le génotype -1082 et l’amplitude des réponses immunitaires P = 044 B, l’ampleur des peptides du VIH ciblés par l’IFN-γ CTL basé sur le génotype -592 Il n’y avait pas d’association significative entre -592 génotype et l’ampleur des réponses immunitaires P = 17 C, le nombre de peptides du VIH ciblés par l’IFN-γ CTL basé sur – 1082 génotype Il n’y avait pas d’association significative entre le nombre de peptides VIH ciblés par les CTL et -1082 génotype P = 23 D, le nombre de peptides VIH ciblés par les CTL IFN-γ basé sur le génotype -592 Il y avait une association significative entre le nombre de Peptides VIH ciblés par les CTL et -592 génotype P = 007 Le groupe -592AA visait un nombre significativement plus grand de peptides VIH par rapport aux groupes -592CC ou 592CA P = 002 et 004, re Spécifiquement Abréviations: VIH, virus de l’immunodéficience humaine; CTL, lymphocytes T cytotoxiques; IFN, interferonFigure 4View largeDownload slideMagnitude et l’ampleur des réponses immunitaires en fonction du génotype A, l’ampleur des peptides du VIH ciblés par l’IFN-γ CTL basées sur le génotype -1082 Il n’y avait pas d’association significative entre le génotype -1082 et l’ampleur des réponses immunitaires P = 044 B, l’ampleur des peptides du VIH ciblés par les CTL IFN-γ basé sur le génotype -592 Il n’y avait aucune association significative entre -592 génotype et l’amplitude des réponses immunitaires P = 17 C, le nombre de peptides du VIH visé par les CTL IFN-γ basé sur le génotype -1082 Il n’y avait pas d’association significative entre le nombre de peptides VIH ciblés par les CTL et -1082 génotype P = 23 D, le nombre de peptides VIH ciblés par les CTL IFN-γ basé sur le génotype -592. nombre de peptides VIH ciblés par les CTL et -592 génotype P = 007 Le groupe -592AA ciblait un nombre significativement plus important de peptides VIH par rapport aux groupes -592CC ou 592CA P = 002 et 004, respectivement Abréviations: VIH, virus de l’immunodéficience humaine; CTL, lymphocytes T cytotoxiques; IFN, interféron

DISCUSSION

-24] significativement associés à l’expression différentielle de l’IL-10 dans un contexte VIH. Les variants à faible IL-10 -592 produisent une tendance à la perte de lymphocytes T CD4 atténués. Ces données diffèrent des études antérieures dans des cohortes européennes et africaines dans lesquelles Des variants génotypiques produisant de l’IL-10 étaient associés à une perte de lymphocytes T CD4 atténués ou à une progression vers le SIDA [18, 21] Une explication possible de ces différences pourrait être que l’effet des variants de l’IL-10 sur la pathogenèse du VIH-1 -phase dépendante, comme nous l’avons précédemment suggéré [26] Cette interprétation est également cohérente avec les observations de Shin et collègues [21] qui ont trouvé que les variants génétiques produisant des IL-10 protègent contre la progression de la maladie, en particulier à des états tardifs. infection, et pourtant il a été démontré que l’élimination génétique ou le blocage de l’IL-10 dans un modèle murin d’infection virale chronique entraîne une clairance virale [27, 28] Notre hypothèse est qu’une production élevée d’IL-10 et par extension les génotypes promoteurs à IL-10 élevé sont préjudiciables au début de l’infection par le VIH-1 en raison de la diminution des mécanismes antiviraux adaptatifs et innés [30, 34, 35] mais bénéfiques aux stades tardifs de l’infection en raison des effets anti-inflammatoires. 10 et réplication virale à inhibition directe dans les macrophages [36-38] Il est également possible que différentes souches de VIH-1 induisent différents niveaux d’IL-10, comme cela a été récemment démontré pour les protéines activant le VIH-1 B contre C [ 39], bien que cette explication ne puisse expliquer les différents résultats observés dans notre étude par rapport à l’autre étude africaine [18] puisque les deux ont été réalisés dans des contextes où le sous-type C du VIH-1 prédomine. ou des facteurs modulateurs de l’environnement, ou ces SNP peuvent être en déséquilibre de liaison avec d’autres gènes ayant un rôle modulateur sur la perte de lymphocytes T CD4 atténués D’autres études seront nécessaires pour discriminer ces possibi Dans l’ensemble, l’IFN-γ, l’IL-2, l’IL-6 et le TNF-α présentaient une corrélation positive significative avec l’expression de l’IL-10. Dans un contexte de VIH-1C, les cytokines pro- et anti-inflammatoires sont régulées positivement. La dominance de l’expression de l’IL-10 suggère que lorsque la production de cytokines pro-inflammatoires augmente, la production d’IL-10 augmente également pour réduire l’inflammation et l’activation. Variant 592A, associé à une faible production d’IL-10, significativement associé à un nombre plus élevé de peptides VIH-1 ciblés par les CTL Ces données sont cohérentes avec les résultats d’études mécanistes sur le modèle de souris LCMV qui montrent que l’élimination ou le blocage 10 améliorer les réponses immunitaires des lymphocytes T [27, 28] De même, les résultats de notre étude du blocage de l’IL-10 in vitro ont abouti à la restauration de la fonction lymphocytaire T CD4 proliférative et effectrice [29] pression des molécules HLA de classe I et II, qui augmente la présentation des peptides dérivés de pathogènes sur la surface cellulaire des cellules infectées, pour la reconnaissance par les lymphocytes T CD8. Cependant, comme les taux d’IL-10 ne sont pas corrélés avec la charge virale plasmatique, CD4 La numération des lymphocytes T ou l’ampleur des réponses immunitaires, les polymorphismes de l’IL-10 peuvent contribuer à la qualité des réponses immunitaires par une voie complexe qui doit encore être élucidée Alternativement, les niveaux différentiels de sécrétion d’IL-10 sont critiques pour les cellules paracrines. Les interactions cellulaires peuvent ne pas être reflétées par les différences de niveaux plasmatiques d’IL-10. Cette étude de cohorte comporte un certain nombre de limites. Premièrement, le temps écoulé depuis l’infection par le VIH-1 est inconnu pour les participants à l’étude. 10 polymorphismes puisque ceux-ci ont été montrés affecter la survie [18] Deuxièmement, puisque le temps de l’infection était inconnu, nous pouvons être en train d’analyser des individus à différentes phases de l’infection ensemble, bien que nous stratifions Nos données en fonction des charges virales et du nombre de cellules CD4 atténuent partiellement cette limitation. Cette étude s’est également concentrée sur 2 polymorphismes proximaux de l’IL-10, seul un sous-ensemble de SNP IL-10 pouvant affecter la production d’IL-10. En conclusion, notre étude met en évidence le rôle complexe que les variants génétiques de l’IL-10 et de l’IL-10 peuvent jouer dans la pathogenèse du VIH-1. montrent que les polymorphismes de l’IL-10 peuvent jouer un rôle dans le taux de perte de lymphocytes T CD4 dans l’infection chronique par le VIH, et affecter les taux plasmatiques d’IL-10 et l’étendue des réponses immunitaires anti-T CD8 anti-VIH. comprendre les effets et les mécanismes sous-jacents de l’IL-10 dans la pathogenèse du VIH-1C, une analyse élargie des SNP proximal et distal est requise Des études mécanistiques supplémentaires seront également nécessaires pour comprendre pleinement comment cibler la voie IL-10 pour une immunité efficace. une thérapie ou un vaccin

Remarques

Remerciements

Nous remercions le personnel et la direction de l’hôpital McCord pour leur soutien et leur coopération. Nous remercions les docteurs Fundisiwe Chonco et Wendy Mphastse, les sœurs Thandi Sikhakhane, Nonhlanhla Maphalala, Landiwe Nxele et Nono Nkupiso, ainsi que plusieurs autres membres du personnel des cliniques et des laboratoires du HPP. leur engagement dans l’étude de cohorte Sinikithemba Enfin, nous remercions les participants à l’étude sans lesquels l’étude de cohorte Sinikithemba n’aurait pas été possible

Aide financière

Ce travail a été soutenu par le National Institutes of Health NIH, les subventions ROI-AI067073 et R01-AI46995, et le contrat # N01-AI-15422 et RO1 HL-092565, l’Initiative internationale de vaccin contre le SIDA IAVI, et l’Initiative sud-africaine de vaccin contre le SIDA. le Département sud-africain de la science et de la technologie par l’intermédiaire de la Fondation nationale de la recherche Un soutien supplémentaire a été fourni par la Fondation Mark et Lisa Schwartz

Conflits d’intérêts potentiels

Tous les auteurs: Aucun conflit rapporté Tous les auteurs ont soumis le formulaire ICMJE pour la divulgation des conflits d’intérêts potentiels Conflits que les éditeurs considèrent pertinents pour le contenu du manuscrit ont été divulgués